बीआरएफ और एमईके अवरोधक कैसे काम करते हैं - और वे संयुक्त क्यों हैं

क्या बीआरएएफ अवरोधक है

बीआरएफ वी600ई या वी600के कैंसर में, उत्परिवर्ती काइनेज एक सक्रिय मोनोमर के रूप में संकेत देता है, जो अपस्ट्रीम आरएएस से स्वतंत्र होता है। चयनात्मक बीआरएफ अवरोधक इस मोनोमर की सक्रिय-जैसी संरचना को बांधते हैं और इसे ट्यूमर में ईआरके आउटपुट को ध्वस्त करते हुए एमईके को फॉस्फोराइलेट करने से रोकते हैं।

यह वी600-उत्परिवर्ती कोशिकाओं में एक साफ ऑन-ऑफ प्रभाव है, यही कारण है कि एकल-एजेंट बीआरएफ निषेध बीआरएफ-उत्परिवर्ती मेलेनोमा में तेजी से प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है।

सामान्य कोशिकाओं में विरोधाभास

जंगली-प्रकार के बीआरएफ लेकिन सक्रिय आरएएस (उदाहरण के लिए, त्वचा कोशिकाएं) वाली कोशिकाओं में, दवा को आरएएफ डिमर के एक प्रोटोमर से बांधने से अन्य, दवा-मुक्त प्रोटोमर को एलोस्टेरिक रूप से सक्रिय किया जाता है। शुद्ध प्रभाव बढ़ता है, कम नहीं होता, ईआरके सिग्नलिंग - विरोधाभासी सक्रियण घटना।

चिकित्सकीय रूप से यह केराटोएकैन्थोमास और त्वचीय स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा के विकास को प्रेरित करता है, और यह उन ऊतकों में चिंता का विषय है जहां आरएएस अक्सर उत्परिवर्तित होता है, जैसे कि बृहदान्त्र।

MEK अवरोधक क्यों जोड़ें

MEK, BRAF के ठीक नीचे की ओर स्थित है। एक MEK अवरोधक उस बिंदु के नीचे मार्ग को अवरुद्ध करता है जहां विरोधाभासी सक्रियण होता है, इसलिए इसे BRAF अवरोधक के साथ मिलाने से दवा-प्रेरित त्वचा के घाव दब जाते हैं और ट्यूमर में मार्ग अवरोध गहरा हो जाता है।

संयोजन (डाब्राफेनीब प्लस ट्रैमेटिनिब, एन्कोराफेनीब प्लस बिनीमेटिनिब, वेमुराफेनीब प्लस कोबीमेटिनिब) बीआरएफ वी600-उत्परिवर्ती मेलेनोमा में अकेले बीआरएफ अवरोधक पर प्रतिक्रिया दर और प्रगति-मुक्त अस्तित्व में सुधार करते हैं और मानक दृष्टिकोण हैं।

प्रतिरोध और ट्यूमर संदर्भ

अधिकांश बीआरएफ-उत्परिवर्ती मेलेनोमा अंततः प्रगति करते हैं, आमतौर पर एमएपीके सिग्नलिंग के पुनर्सक्रियन के माध्यम से: एनआरएएस या केआरएएस उत्परिवर्तन, बीआरएफ प्रवर्धन या स्प्लिस वेरिएंट, एमईके 1/2 उत्परिवर्तन, या अपस्ट्रीम रिसेप्टर परिवर्तन। PI3K-AKT सक्रियण जैसे गैर-MAPK मार्ग भी होते हैं।

मेलेनोमा (कोलोरेक्टल, थायरॉयड, फेफड़े, हिस्टियोसाइटोसिस) के बाहर बीआरएफ वी600 उत्परिवर्तन अलग तरह से प्रतिक्रिया करते हैं; उदाहरण के लिए, कोलोरेक्टल कैंसर को तेजी से प्रतिक्रिया पुनर्सक्रियन के कारण समवर्ती ईजीएफआर नाकाबंदी की आवश्यकता होती है।

खुराक, बुखार सिंड्रोम और निगरानी

तीनों जोड़े मौखिक हैं और प्रगति या असहिष्णुता तक लगातार लिए जाते हैं। डाब्राफेनीब-ट्रामेटिनिब संयोजन पायरेक्सिया के लिए जाना जाता है - आवर्ती बुखार, कभी-कभी कठोरता और निम्न रक्तचाप के साथ - जिसे दोनों दवाओं को तब तक बाधित करके प्रबंधित किया जाता है जब तक कि यह ठीक न हो जाए और फिर इसे फिर से शुरू कर दिया जाए, अक्सर कॉर्टिकोस्टेरॉइड कवर के साथ, बजाय इसके कि इसे आगे बढ़ाया जाए।

साझा निगरानी त्वचा को कवर करती है (नए केराटोकेन्थोमा और स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा के लिए निगरानी सहित, जो एमईके अवरोधक जोड़ने के बाद बहुत कम होती है), बाएं वेंट्रिकुलर फ़ंक्शन, आंखें (रेटिना में परिवर्तन, और वेमुराफेनिब-कोबीमेटिनिब रेटिनल नस रोड़ा के साथ), और यकृत एंजाइम; एन्कोराफेनीब-बिनिमेटिनिब क्रिएटिन कीनेस जोड़ता है, और वेमुराफेनीब और एन्कोराफेनीब को क्यूटी-अंतराल जांच की आवश्यकता होती है।

मुख्य बातें

• ·चयनात्मक बीआरएफ अवरोधक सक्रिय मोनोमर्स के रूप में वी600-उत्परिवर्ती कोशिकाओं में ईआरके सिग्नलिंग को बंद कर देते हैं।
• ·आरएएस-सक्रिय जंगली-प्रकार की कोशिकाओं में वे विरोधाभासी रूप से मार्ग को सक्रिय करते हैं, जिससे त्वचा पर घाव हो जाते हैं।
• ·एमईके अवरोधक जोड़ने से विरोधाभास का प्रतिकार होता है, अवरोध गहरा होता है और प्रतिरोध में देरी होती है।