कैंसर में बीआरएफ वी600ई: तंत्र और लक्षित उपचार

V600ई आणविक तंत्र: संवैधानिक मोनोमर गतिविधि

वाइल्ड-टाइप बीआरएफ आमतौर पर एक नियामक एन-टर्मिनल क्षेत्र द्वारा स्वत: बाधित होता है जो किनेज़ डोमेन से संपर्क करता है, और पूर्ण सक्रियण के लिए सीआरएएफ या किसी अन्य बीआरएफ अणु के साथ डिमराइजेशन की आवश्यकता होती है। V600E उत्परिवर्तन DFG-युक्त सक्रियण लूप के भीतर स्थिति 600 पर एक नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए ग्लूटामेट अवशेष को सम्मिलित करता है, जो फॉस्फोराइलेशन-निर्भर सक्रियण की नकल करता है जिसके लिए आमतौर पर अपस्ट्रीम आरएएस इनपुट की आवश्यकता होती है। यह संरचनात्मक नकल 'सक्रिय' डीएफजी-इन किनेज़ संरचना को संवैधानिक रूप से स्थिर करती है, जिससे बीआरएफ वी600ई को एक मोनोमर के रूप में संकेत करने की अनुमति मिलती है।

बीआरएफ वी600ई की मोनोमर-सक्रिय प्रकृति के औषधीय परिणाम हैं: पहली पीढ़ी के बीआरएफ अवरोधक अधिमानतः उत्परिवर्ती मोनोमर को रोक सकते हैं। अपस्ट्रीम आरएएस गतिविधि वाली कोशिकाओं में, आरएएफ अवरोधक आरएएफ डिमर के भीतर लेनदेन को बढ़ावा दे सकते हैं और ईआरके सिग्नलिंग को बढ़ा सकते हैं। यह विरोधाभासी सक्रियता कुछ विषाक्तताओं को समझाने में मदद करती है और परिभाषित सेटिंग्स में संयोजन रणनीतियों का उपयोग क्यों किया जाता है, लेकिन उपचार की आवश्यकताएं लेबल- और रोग-विशिष्ट रहती हैं।

कैंसर के प्रकारों और चिकित्सीय प्रतिक्रियाओं में BRAF V600E

बीआरएफ वी600ई कई आणविक उपसमूहों में आम है, जिसमें त्वचीय मेलेनोमा, पैपिलरी थायरॉयड कार्सिनोमा और बालों वाली कोशिका ल्यूकेमिया शामिल हैं, और कोलोरेक्टल कैंसर के एक छोटे उपसमूह में होता है। आवृत्ति अनुमान ऊतक विज्ञान, वर्गीकरण और समूह के अनुसार भिन्न-भिन्न होते हैं। समान अमीनो-एसिड परिवर्तन के बावजूद उपचार की प्रतिक्रिया भी वंश के अनुसार भिन्न होती है। कोलोरेक्टल कैंसर में, ईजीएफआर-मध्यस्थता प्रतिक्रिया अकेले बीआरएफ निषेध की सीमित गतिविधि और बीआरएफ-प्लस ईजीएफआर-निर्देशित संयोजनों के अध्ययन को समझाने में मदद करती है।

मेलेनोमा में बीआरएफ/एमईके अवरोधकों का प्रतिरोध कई तंत्रों के माध्यम से उत्पन्न होता है: एमएपीके का पुनर्सक्रियन (द्वितीयक एनआरएएस उत्परिवर्तन, केआरएएस उत्परिवर्तन, एमईके1/एमईके2 उत्परिवर्तन, बीआरएफ वी600ई प्रवर्धन, बीआरएफ वैकल्पिक स्प्लिसिंग), पीआई3के/एकेटी/एमटीओआर के माध्यम से बाईपास सिग्नलिंग, और हिस्टोलॉजिकल परिवर्तन। ऑन्कोजेनिक सिग्नलिंग को एक साथ लक्षित करने और प्रतिरक्षा निगरानी को बहाल करके प्रतिरोध में देरी करने के लिए ट्रिपलेट संयोजन (बीआरएफ + एमईके + एंटी-पीडी 1) का पता लगाया जा रहा है।

बीआरएफ फ़्यूज़न और गैर-वी600 परिवर्तन

वी600ई से परे, कक्षा 2 बीआरएफ उत्परिवर्तन और फ़्यूज़न आरएएस-स्वतंत्र डिमर के रूप में संकेत दे सकते हैं, जिससे उनकी जीवविज्ञान कक्षा 1 वी600 मोनोमर से अलग हो जाती है। KIAA1549-BRAF बाल चिकित्सा निम्न-श्रेणी ग्लियोमा में बार-बार होता है, लेकिन फ़्यूज़न पार्टनर, ट्यूमर सेटिंग और वर्तमान उत्पाद लेबलिंग सभी मायने रखते हैं; BRAF फ़्यूज़न की व्याख्या V600E के रूप में नहीं की जानी चाहिए।

क्लास 3 बीआरएफ वेरिएंट में कमजोर या कम कीनेज गतिविधि होती है और यह अपस्ट्रीम आरएएस गतिविधि और आरएएफ डिमर्स पर निर्भर हो सकता है। यह जीव विज्ञान V600E से भिन्न है, लेकिन यह एक ट्यूमर-अज्ञेयवादी MEK-अवरोधक नियम नहीं बनाता है। पैन-आरएएफ, आरएएफ-डिमर और डाउनस्ट्रीम रणनीतियाँ वैरिएंट, वंश और नैदानिक ​​​​साक्ष्य पर निर्भर रहती हैं।

मुख्य बातें

• ·बीआरएफ वी600ई सक्रियण लूप फॉस्फोराइलेशन की नकल करता है, सक्रिय डीएफजी-इन काइनेज संरचना को स्थिर करता है और आरएएस या डिमराइजेशन के बिना संवैधानिक मोनोमेरिक सिग्नलिंग को सक्षम करता है - पहली पीढ़ी के बीआरएफ-चयनात्मक अवरोधकों द्वारा शोषण किया जाने वाला एक तंत्र।
• ·आरएएफ-अवरोधक प्रभाव मंद अवस्था और अपस्ट्रीम आरएएस गतिविधि पर निर्भर करते हैं; संयोजन आवश्यकताओं को वर्तमान रोग-विशिष्ट लेबल या दिशानिर्देश से लिया जाना चाहिए।
• ·प्रतिक्रिया और प्रतिरोध ट्यूमर वंश के अनुसार अलग-अलग होते हैं, ईजीएफआर फीडबैक बीआरएफ वी600ई कोलोरेक्टल कैंसर में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है।
• ·बीआरएफ वी600ई मेलेनोमा, थायरॉयड, कोलोरेक्टल, फेफड़े, मस्तिष्क और हेमेटोलॉजिकल कैंसर में होता है, लेकिन वंशावली के अनुसार व्यापकता और उपचार के प्रमाण काफी भिन्न होते हैं।
• ·KIAA1549-BRAF जैसे BRAF फ़्यूज़न एक अलग डिमर-निर्भर तंत्र के माध्यम से सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं और इसे V600E के रूप में व्याख्या नहीं किया जाना चाहिए।