कैंसर में ऑन्कोजीन: तंत्र और लक्षित चिकित्सा

ऑन्कोजीन सक्रियण के तंत्र

प्रोटो-ओन्कोजीन - सामान्य विकास को बढ़ावा देने वाले जीन - लाभ-कार्य परिवर्तनों के माध्यम से ऑन्कोजीन में परिवर्तित हो जाते हैं जो एन्कोडेड प्रोटीन को संवैधानिक रूप से सक्रिय या ओवरएक्सप्रेस करते हैं। तीन प्राथमिक तंत्र संचालित होते हैं: बिंदु उत्परिवर्तन (KRAS G12C, BRAF V600E) जो प्रोटीन गतिविधि या संरचना को बदलते हैं; जीन प्रवर्धन (एचईआर2, एमवाईसी, सीडीके4) जो जीन प्रतिलिपि संख्या के अनुपात में प्रोटीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है; और क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन फ़्यूज़न ओंकोप्रोटीन (सीएमएल में बीसीआर-एबीएल, एनएससीएलसी में ईएमएल4-एएलके) का निर्माण करते हैं या एक जीन को मजबूत ट्रांसक्रिप्शनल नियंत्रण (बर्किट लिंफोमा में एमवाईसी) के तहत रखते हैं।

ओंकोजीन अक्सर एक प्रमुख सेलुलर परिवर्तन द्वारा सक्रिय होते हैं, जबकि कई ट्यूमर दबाने वाले बायलॉजिकल या मल्टी-स्टेप घटनाओं के माध्यम से कार्य खो देते हैं। यह एक अपवाद-मुक्त नियम के बजाय एक उपयोगी रूपरेखा है: खुराक, प्रमुख-नकारात्मक प्रभाव, अगुणित अपर्याप्तता, एपिजेनेटिक साइलेंसिंग और ट्यूमर संदर्भ इसे जटिल बनाते हैं। ट्यूमर आनुवंशिकी और वंशानुगत-जोखिम परामर्श भी विभिन्न प्रश्नों का उत्तर देते हैं और इन्हें एक प्रभुत्व नियम में विलय नहीं किया जाना चाहिए।

ऑन्कोजीन लत और लक्षित थेरेपी

ऑन्कोजीन की लत अन्य परिवर्तनों के बावजूद एक ड्राइवर या सिग्नलिंग स्थिति पर असंगत निर्भरता का वर्णन करती है। वंशावली, दवा जोखिम और सह-परिवर्तन के आधार पर अवरोध एपोप्टोसिस, विकास की रोकथाम, भेदभाव या छोटी प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकता है। एक पुष्टिकृत ड्राइवर तीव्र प्रतिगमन की गारंटी के बिना उपचार परिकल्पना का समर्थन कर सकता है।

प्रतिरोध लक्ष्य में परिवर्तन, बाईपास सिग्नलिंग, फेनोटाइपिक या हिस्टोलॉजिकल परिवर्तन, परिवर्तित दवा प्रबंधन, सूक्ष्म पर्यावरण समर्थन या पहले से मौजूद उपक्लोनों की दृढ़ता के माध्यम से उत्पन्न हो सकता है। ईजीएफआर टी790एम और एबीएल टी315आई जैसे द्वितीयक लक्ष्य वेरिएंट महत्वपूर्ण उदाहरण हैं, लगभग सार्वभौमिक प्रतिरोध टेम्पलेट नहीं।

ऐतिहासिक उत्पत्ति: रौस सारकोमा से सेल्युलर आरएएस तक

ऑन्कोजीन अवधारणा की उत्पत्ति वायरोलॉजी में हुई है। 1911 में, पीटन राउज़ ने प्रदर्शित किया कि चिकन सारकोमा से एक कोशिका-मुक्त निस्पंदन स्वस्थ मुर्गियों में कैंसर फैला सकता है - पहला सबूत है कि एक संक्रामक एजेंट कैंसर का कारण बन सकता है, हालांकि आणविक आधार 65 वर्षों तक अज्ञात था (नोबेल पुरस्कार 1966 में प्रदान किया गया)। आणविक सफलता तब मिली जब बिशप और वर्मस ने 1976 में प्रदर्शित किया कि रूस सारकोमा वायरस का वी-एसआरसी ऑन्कोजीन एक वायरल जीन नहीं था, बल्कि सभी प्रजातियों में स्वस्थ कोशिकाओं के जीनोम में मौजूद एक सामान्य सेलुलर प्रोटो-ऑन्कोजीन (सी-एसआरसी) का कैप्चर और उत्परिवर्तित संस्करण था - यह स्थापित करते हुए कि कैंसर पैदा करने वाले जीन दूषित सामान्य जीन हैं, विदेशी अनुक्रम नहीं (नोबेल पुरस्कार 1989)।

वायरल से मानव ऑन्कोलॉजी तक महत्वपूर्ण वैचारिक छलांग 1982 में आई जब तीन स्वतंत्र समूहों ने आरएएस को मानव ट्यूमर (मूत्राशय कार्सिनोमा) में बिंदु उत्परिवर्तन द्वारा सक्रिय होने वाले पहले ऑन्कोजीन के रूप में पहचाना। यह एकल खोज - कि एचआरएएस में जी12वी प्रतिस्थापन एनआईएच 3टी3 फ़ाइब्रोब्लास्ट को बदलने के लिए पर्याप्त था - ने ऑन्कोजीन सक्रियण के लिए बिंदु उत्परिवर्तन प्रतिमान स्थापित किया और आरएएस को अगले 40 वर्षों के लिए कैंसर जीव विज्ञान में सबसे गहन अध्ययन किया गया ऑन्कोजीन बना दिया। सबसे आम तौर पर उत्परिवर्तित मानव ऑन्कोजीन के रूप में केआरएएस की बाद की पहचान, और केआरएएस जी12सी के लिए सोटोरैसिब की 2021 की मंजूरी ने 1982 की खोज से पहले अनुमोदित प्रत्यक्ष केआरएएस अवरोधक तक का चक्र बंद कर दिया।

मुख्य बातें

• ·प्रोटो-ओन्कोजीन को प्रमुख लाभ-कार्य परिवर्तनों के माध्यम से ऑन्कोजीन में परिवर्तित किया जाता है - बिंदु उत्परिवर्तन (केआरएएस जी12सी), प्रवर्धन (एचईआर2, एमवाईसी), या ट्रांसलोकेशन (बीसीआर-एबीएल, ईएमएल4-एएलके) - उन्हें ट्यूमर सप्रेसर्स से अलग किया जाता है जिन्हें बायलॉजिकल निष्क्रियता की आवश्यकता होती है।
• ·ऑन्कोजीन लत एक सापेक्ष निर्भरता का वर्णन करती है जो चिकित्सीय चयनात्मकता का समर्थन कर सकती है, लेकिन यह प्रतिक्रिया की गहराई या अवधि की गारंटी नहीं देती है।
• ·अर्जित प्रतिरोध में लक्ष्य वेरिएंट, बाईपास सिग्नलिंग, सेल-स्टेट परिवर्तन, फार्माकोलॉजी या माइक्रोएन्वायरमेंटल समर्थन शामिल हो सकता है।
• ·मानव कैंसर में उत्परिवर्तन द्वारा पहचाना गया पहला ऑन्कोजीन 1982 में आरएएस (मूत्राशय कार्सिनोमा में एचआरएएस जी12वी) था, जिसने बिंदु उत्परिवर्तन प्रतिमान की स्थापना की जो आधुनिक सटीक ऑन्कोलॉजी का आधार है।
• ·कई ऑन्कोजेनिक किनेसेस दवा के लक्ष्य हैं, लेकिन एक आणविक खोज को एक बीमारी-, प्रकार-, परख- और आहार-विशिष्ट साक्ष्य स्रोत से मेल खाना चाहिए।