MYC जीन फ़ंक्शन
एमवाईसी प्रोटो-ओन्कोजीन, बीएचएलएच ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर
सिंहावलोकन
एमवाईसी को प्रवर्धन (एससीएलसी, न्यूरोब्लास्टोमा), क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन (बर्किट लिंफोमा टी(8;14)), या कांस्टीट्यूशनल अपस्ट्रीम आरएएस/डब्ल्यूएनटी/पीआई3के सिग्नलिंग के माध्यम से ~70% मानव कैंसर में अनियमित किया जाता है। एक वैश्विक ट्रांसक्रिप्शनल एम्पलीफायर के रूप में, MYC राइबोसोम बायोजेनेसिस, एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस और सेल चक्र प्रविष्टि सहित सभी मानव जीनों का 15% से अधिक ड्राइव करता है। केंद्रीय ऑन्कोजेनिक विरोधाभास: MYC अतिअभिव्यक्ति एक साथ प्रसार को प्रेरित करती है और ARF→p53 के माध्यम से कोशिकाओं को एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील बनाती है - ट्यूमर कोशिका अस्तित्व के लिए BCL2 सह-अभिव्यक्ति या TP53 हानि की आवश्यकता होती है। इसकी अव्यवस्थित संरचना के कारण प्रत्यक्ष लक्ष्यीकरण मायावी बना हुआ है; बीईटी ब्रोमोडोमैन इनहिबिटर (OTX-2002) सुपर-एन्हांसर-संचालित MYC ट्रांस्क्रिप्शन को दबा देते हैं और CDK7 इनहिबिटर MYC लक्ष्य जीन सक्रियण को रोकते हैं - दोनों नैदानिक विकास में।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
एमवाईसी डिसरेग्यूलेशन - प्रवर्धन, क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन या निरंतर अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के माध्यम से - राइबोसोम जैवजनन, चयापचय और कोशिका-चक्र प्रविष्टि को नियंत्रित करने वाले ट्रांसक्रिप्शनल कार्यक्रमों को नया आकार देता है। MYC एपोप्टोटिक तनाव को भी बढ़ा सकता है, इसलिए ट्यूमर का अस्तित्व अक्सर अतिरिक्त संदर्भ पर निर्भर करता है जैसे कि पी53-पाथवे व्यवधान या एंटी-एपोप्टोटिक सिग्नलिंग; कोई एकल सह-उत्परिवर्तन अनिवार्य नहीं है। BET, CDK7 और MYC-MAX रणनीतियाँ मान्य पैन-कैंसर उपचारों के बजाय MYC निर्भरता के लिए जांचात्मक दृष्टिकोण हैं।
चरण-दर-चरण तंत्र
MYC bHLH-LZ डोमेन के माध्यम से MAX के साथ हेटेरोडिमाइज़ होता है, जिससे एक उच्च-आत्मीयता कॉम्प्लेक्स बनता है जो जीनोम-वाइड लक्ष्य जीन के प्रमोटरों और एन्हांसर में ई-बॉक्स रूपांकनों (CACGTG) को बांधता है।
MYC-MAX सक्रिय ट्रांसक्रिप्शन से जुड़े H3K9ac और H3K27ac मार्क्स को बढ़ावा देते हुए TRRAP/TIP60 और p300/CBP हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ कॉम्प्लेक्स की भर्ती करता है। MYC आरएनए पोल II को रोकने-रिलीज़ करने के लिए CDK8/मध्यस्थ की भी भर्ती करता है।
MYC राइबोसोमल आरएनए जीन के आरएनए पोल I प्रतिलेखन और 5एस आरआरएनए और टीआरएनए के आरएनए पोल III प्रतिलेखन को सक्रिय करता है, जिससे बड़े पैमाने पर अनुवाद क्षमता का विस्तार होता है। यह राइबोसोम जैवजनन कार्यक्रम एक प्रमुख MYC ऑन्कोजेनिक आउटपुट है।
ऑन्कोजेनिक एमवाईसी ओवरएक्प्रेशन विरोधाभासी रूप से कोशिकाओं को एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील बनाता है - एआरएफ को सक्रिय करता है (सीडीकेएन2ए के माध्यम से), जो पी53 को स्थिर करता है, और सीधे बीआईएम को सक्रिय करता है। MYC-संचालित प्रसार से बचने के लिए कैंसर कोशिकाओं को BCL2 ओवरएक्सप्रेशन या TP53 हानि को सह-प्राप्त करना होगा।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
फॉस्फोराइलेट्स MYC Ser62, प्रोटीन को स्थिर करता है; GSK3β-मध्यस्थता Thr58 फॉस्फोराइलेशन को रोकता है
प्रारंभिक सेर62 फॉस्फोराइलेशन के बाद फॉस्फोराइलेट्स थ्र58, एफबीएक्सडब्ल्यू7-मध्यस्थता सर्वव्यापीकरण और गिरावट के लिए एमवाईसी को लक्षित करता है
एमवाईसी एन्हांसर के साथ टीसीएफ/एलईएफ बाइंडिंग के माध्यम से सीधे एमवाईसी जीन को ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय करता है।
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
राइबोसोम जैवजनन; अनुवाद क्षमता विस्तार
कोशिका चक्र प्रवेश और प्रगति
वारबर्ग-प्रकार एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
MYC प्रोटीन को स्थिर करता है; थ्र58-मध्यस्थता क्षरण का विरोध करता है
एफबीएक्सडब्ल्यू7-मध्यस्थता सर्वव्यापकता और 26एस प्रोटीसोम गिरावट के लिए MYC को लक्षित करता है
तेजी से प्रोटीसोमल गिरावट; FBXW7 अक्सर कैंसर में उत्परिवर्तित होता है
रोग तंत्र
एमवाईसी-फैमिली डिसरेग्यूलेशन प्रवर्धन, क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन या निरंतर अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के माध्यम से उत्पन्न हो सकता है। MYC एक पारंपरिक उत्प्रेरक पॉकेट वाले एंजाइम के बजाय एक प्रतिलेखन कारक है, इसलिए अधिकांश चिकित्सीय रणनीतियाँ अप्रत्यक्ष या जांचात्मक हैं। दृष्टिकोणों में MYC-MAX इंटरैक्शन को बाधित करना, BET या CDK7 गतिविधि जैसी ट्रांसक्रिप्शनल निर्भरता को बदलना और ऑरोरा-ए-MYCN इंटरैक्शन जैसी वंश-विशिष्ट निर्भरता को लक्षित करना शामिल है। साक्ष्य एजेंट और ट्यूमर के प्रकार के अनुसार काफी भिन्न होता है; MYC प्रवर्धन या अभिव्यक्ति अकेले एक मान्य पैन-कैंसर उपचार चयनकर्ता नहीं है।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·कोशिका चक्र विनियमन
- ·राइबोसोम जैवजनन
- ·वारबर्ग प्रभाव/ग्लाइकोलाइसिस
- ·सिग्नलिंग नहीं चाहिए
- ·बीईटी ब्रोमोडोमैन विनियमन
रोग संघ
- ·बर्किट लिंफोमा
- ·लघु कोशिका फेफड़ों का कैंसर
- ·न्यूरोब्लास्टोमा (MYCN)
- ·मल्टीपल मायलोमा
अनुसंधान गतिविधि
MYC एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 40+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न MYC
क्या MYC एक ऑन्कोजीन है?
हाँ - MYC एक प्रोटो-ओन्कोजीन है जो अतिअभिव्यक्त या प्रवर्धित होने पर एक ऑन्कोजीन बन जाता है। यह राइबोसोम बायोजेनेसिस, मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग और सेल चक्र प्रगति को चलाने वाला एक मास्टर ट्रांसक्रिप्शन कारक है, और इसका विनियमन किसी न किसी रूप में लगभग 70% मानव कैंसर में योगदान देता है।
MYC कैंसर कोशिकाओं में क्या करता है?
ओवरएक्सप्रेस्ड एमवाईसी एक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम चलाता है जो कोशिकाओं को निरंतर प्रसार के लिए मजबूर करता है, चयापचय, प्रोटीन संश्लेषण और कोशिका चक्र प्रवेश में शामिल हजारों लक्ष्य जीनों को अपग्रेड करता है। MYC विरोधाभासी रूप से कोशिकाओं को एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील बनाता है - यह समझाते हुए कि MYC-संचालित कैंसर को जीवित रहने के लिए BCL2 जैसे एंटी-एपोप्टोटिक जीन में सह-उत्परिवर्तन की आवश्यकता क्यों होती है।
MYCN प्रवर्धन क्या है और यह कहाँ होता है?
MYCN प्रवर्धन न्यूरोब्लास्टोमा में एक मजबूत प्रतिकूल रोगसूचक मार्कर है, जो ~25% मामलों में मौजूद है और तेजी से प्रगति और खराब परिणाम से जुड़ा है। MYCN, MYC के समान ट्रांसक्रिप्शनल तंत्र के माध्यम से प्रसार को संचालित करता है। लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर, मेडुलोब्लास्टोमा और रेटिनोब्लास्टोमा में भी प्रवर्धन होता है।
क्या एमवाईसी को दवाओं द्वारा लक्षित किया जा सकता है?
इसकी आंतरिक रूप से अव्यवस्थित संरचना और ड्रगेबल बाइंडिंग पॉकेट की कमी के कारण प्रत्यक्ष MYC निषेध चुनौतीपूर्ण रहा है। अप्रत्यक्ष दृष्टिकोण - जिसमें बीईटी ब्रोमोडोमैन इनहिबिटर (JQ1) शामिल हैं जो MYC प्रतिलेखन को दबाते हैं, और ऑरोरा A अवरोधक जो MYC प्रोटीन को अस्थिर करते हैं - नैदानिक परीक्षणों में हैं।
एमवाईसी प्रवर्धन क्या है और यह कैंसर को अन्य ऑन्कोजीन से अलग कैसे चलाता है?
MYC प्रवर्धन MYC जीन की कई अतिरिक्त प्रतियां (अक्सर एक्स्ट्राक्रोमोसोमल डीएनए या अग्रानुक्रम दोहराव के रूप में) उत्पन्न करता है, जिससे MYC प्रोटीन सामान्य माइटोजेनिक सिग्नलिंग से कहीं ऊपर के स्तर तक बढ़ जाता है। काइनेज ऑन्कोजेन्स (ईजीएफआर, बीआरएफ) के विपरीत, जो एक एकल संवैधानिक संकेत बनाता है, एमवाईसी हाइपरएक्टिवेशन एक साथ चयापचय, राइबोसोम बायोजेनेसिस, सेल चक्र और एंजियोजेनेसिस में हजारों लक्ष्य जीनों को अपग्रेड करता है - अनिवार्य रूप से पूरे प्रो-ट्यूमरजेनिक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को मजबूर करता है। एमवाईसी प्रवर्धन विशेष रूप से छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (>60% मामलों), न्यूरोब्लास्टोमा (एमवाईसीएन, ~25%), और लक्षित चिकित्सा के प्रतिरोध के एक तंत्र के रूप में (उदाहरण के लिए, मेलेनोमा में बीआरएफ अवरोधकों के लिए अधिग्रहित प्रतिरोध के रूप में एमवाईसी प्रवर्धन) में प्रमुख है।
MYC ओवरएक्प्रेशन विरोधाभासी रूप से कोशिकाओं को एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील क्यों बनाता है?
यह एमवाईसी जीवविज्ञान में सबसे महत्वपूर्ण अवधारणाओं में से एक है: अतिव्यक्त एमवाईसी सीधे एआरएफ (पी14एआरएफ, सीडीकेएन2ए द्वारा एन्कोडेड) के माध्यम से अपनी जांच को प्रेरित करता है। एआरएफ न्यूक्लियोलस में एमडीएम2 को अलग करता है, पी53 को स्थिर करता है, जो फिर प्रो-एपोप्टोटिक लक्ष्य (बीएएक्स, प्यूमा, बीआईएम) को सक्रिय करता है। इसके अतिरिक्त, MYC सीधे p53 से स्वतंत्र रूप से BIM (BCL2L11) को प्रतिलेखित करता है। नतीजा यह है कि एमवाईसी-संचालित प्रसार भी कोशिका मृत्यु के लिए कोशिकाओं को तैयार करता है - ट्यूमर को जीवित रहने की अनुमति देने के लिए बीसीएल 2 में सह-उत्परिवर्तन की आवश्यकता होती है (जैसा कि बर्किट लिंफोमा के लगातार बीसीएल 2 ट्रांसलोकेशन में) या टीपी 53 हानि। यह विरोधाभास चिकित्सीय रूप से शोषक है: BH3-मिमेटिक्स (वेनेटोक्लैक्स) MYC-ओवरएक्सप्रेसिंग ट्यूमर में बढ़ी हुई गतिविधि दिखाता है क्योंकि कोशिकाएं प्रो-एपोप्टोटिक सिग्नल से पहले से लोड होती हैं।
बीईटी ब्रोमोडोमैन अवरोधक क्या हैं और वे अप्रत्यक्ष रूप से एमवाईसी को कैसे लक्षित करते हैं?
बीईटी प्रोटीन (बीआरडी2, बीआरडी3 और बीआरडी4) एसिटिलेटेड क्रोमैटिन को बांधते हैं और एन्हांसर और प्रमोटर पर ट्रांसक्रिप्शन का समर्थन करने में मदद करते हैं। कुछ MYC-संचालित मॉडलों में, BET निषेध एन्हांसर-निर्भर MYC अभिव्यक्ति को कम कर देता है, लेकिन प्रभाव MYC के लिए विशिष्ट नहीं है और MYC-प्रवर्धित ट्यूमर के लिए एक सामान्य उपचार नहीं बनाया है। एजेंट, ट्यूमर वंश, लक्ष्य जुड़ाव और परीक्षण साक्ष्य का अलग-अलग मूल्यांकन किया जाना चाहिए।