STAT3 जीन फ़ंक्शन
सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 3 का एक्टिवेटर
सिंहावलोकन
STAT3 एक प्रतिलेखन कारक है जो साइटोकिन्स और JAK किनेसेस के माध्यम से वृद्धि कारकों द्वारा सक्रिय होता है। यह अस्तित्व, प्रसार और एंजियोजेनेसिस जीन की अभिव्यक्ति को संचालित करता है और कई हेमटोलोगिक और ठोस ट्यूमर में संवैधानिक रूप से सक्रिय है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
साइटोकाइन/ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर से जुड़े JAK किनेसेस फॉस्फोराइलेट STAT3 को Tyr705 पर, SH2-डोमेन-मध्यस्थता डिमराइजेशन को सक्षम करता है। STAT3 डिमर नाभिक में स्थानांतरित हो जाते हैं और GAS तत्वों को बांधते हैं, BCL-XL, MCL1, साइक्लिन D1, VEGFA और इम्यूनोसप्रेसिव IL-10 को ट्रांसक्रिप्ट करते हैं।
चरण-दर-चरण तंत्र
आईएल-6 (या संबंधित साइटोकिन्स: आईएल-10, आईएल-11, ऑन्कोस्टैटिन एम) जीपी130 रिसेप्टर को बांधता है, जीपी130 के होमोडिमेराइजेशन या हेटेरोडिमराइजेशन को प्रेरित करता है, जो ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से संवैधानिक रूप से जुड़े जेएके1 और जेएके2 किनेसेस को सक्रिय करता है।
Tyr705 पर JAK1/JAK2 फॉस्फोराइलेट STAT3। यह एक SH2-बाइंडिंग मोटिफ बनाता है जो दो STAT3 मोनोमर्स को पारस्परिक SH2-pTyr705 डिमर - ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय रूप बनाने में सक्षम बनाता है।
एसटीएटी3 डिमर इंपोर्टिन-α3/α6-मध्यस्थता वाले परमाणु अनुवाद से गुजरते हैं और लक्ष्य जीन प्रमोटरों में जीएएस (गामा-सक्रिय अनुक्रम: टीटीसीएन2-4जीएए) तत्वों को बांधते हैं, सीबीपी/पी300 सह-सक्रियकर्ताओं की भर्ती करते हैं।
STAT3 इम्यूनोसप्रेसिव जीन (IL-10, TGF-β, PD-L1) को भी ट्रांसक्राइब करता है, जिससे एक ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट बनता है जो साइटोटॉक्सिक टी-सेल और एनके सेल फ़ंक्शन को दबा देता है। यह STAT3 को प्रतिरक्षा चोरी के प्रमुख चालक के रूप में स्थापित करता है।
SOCS3 द्वारा नकारात्मक विनियमन (स्वयं एक STAT3 लक्ष्य जीन - एक और नकारात्मक प्रतिक्रिया लूप): SOCS3 JAK2 और gp130 को बांधता है, आगे STAT3 फॉस्फोराइलेशन को रोकता है। SOCS3 को संवैधानिक STAT3 को बनाए रखते हुए, कई घातक बीमारियों में स्वदेशी रूप से शांत कर दिया गया है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
साइटोकिन रिसेप्टर सक्रियण पर ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेट और फॉस्फोराइलेट STAT3 Tyr705
ऑन्कोजेनिक फ़्यूज़न (बीसीआर-एबीएल, ईएमएल4-एएलके) के डाउनस्ट्रीम में सीधे फॉस्फोराइलेट STAT3 Tyr705
STAT3-प्रेरित प्रतिक्रिया अवरोधक; कैंसर में प्रवर्तक मिथाइलेशन द्वारा मौन
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
एपोप्टोटिक विरोधी कार्यक्रम; कीमोथेरेपी प्रतिरोध
प्रोलिफ़ेरेटिव ड्राइव
एंजियोजेनेसिस; आक्रमण; मेटास्टैसिस
इम्यूनोस्प्रेसिव ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
एसएच2-डोमेन डिमराइजेशन; परमाणु स्थानांतरण; ट्रांस्क्रिप्शनल सक्रियण
ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाता है; माइटोकॉन्ड्रियल STAT3 स्थानीयकरण
Tyr705 से स्वतंत्र STAT3 डिमराइजेशन और डीएनए बाइंडिंग को बढ़ावा देता है
रोग तंत्र
कांस्टीट्यूशनल एसटीएटी3 ~70% हेमेटोलॉजिकल घातकताओं, हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा और एनएससीएलसी में पाया जाता है। STAT3-सक्रिय JAK2 V617F मायलोप्रोलिफेरेटिव नियोप्लाज्म (पॉलीसिथेमिया वेरा, आवश्यक थ्रोम्बोसाइटेमिया) में संस्थापक चालक उत्परिवर्तन है। JAK1/JAK2 अवरोधक (रक्सोलिटिनिब) मायलोफाइब्रोसिस और पॉलीसिथेमिया वेरा के लिए अनुमोदित हैं। प्रत्यक्ष STAT3 SH2 अवरोधक प्रारंभिक चरण के नैदानिक परीक्षणों में हैं।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·JAK-STAT सिग्नलिंग
- ·साइटोकाइन सिग्नलिंग
- ·आईएल-6 सिग्नलिंग
- ·प्रतिरक्षा चोरी
रोग संघ
- ·लिंफोमा
- ·मल्टीपल मायलोमा
- ·हेपाटोसेलुलर कार्सिनोमा
- ·फेफड़े का कैंसर
अनुसंधान गतिविधि
STAT3 एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 20+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
ट्रैक STAT3 परीक्षण
हर दिन नए और परिवर्तित ऑन्कोलॉजी परीक्षण, सरल भाषा में संक्षेपित किए जाते हैं।
कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न STAT3
STAT3 कैंसर में क्या करता है?
संवैधानिक रूप से सक्रिय STAT3 (आमतौर पर JAK किनेसेस द्वारा Y705 पर फॉस्फोराइलेटेड) एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन (बीसीएल-एक्सएल, एमसीएल1), प्रसार जीन (साइक्लिन डी1), और इम्यूनोसप्रेसिव साइटोकिन्स (आईएल-10, टीजीएफ-β) की अभिव्यक्ति को संचालित करता है। यह दोहरी भूमिका - ट्यूमर कोशिका अस्तित्व को बढ़ावा देना और एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को दबाना - STAT3 को एक केंद्रीय ऑन्कोजेनिक केंद्र बनाती है।
कैंसर में STAT3 असामान्य रूप से कैसे सक्रिय होता है?
एसटीएटी3 को हेमेटोलॉजिकल विकृतियों के ~70% में अपस्ट्रीम आईएल-6 रिसेप्टर/जेएके2 सिग्नलिंग द्वारा, ऑन्कोजेनिक फ्यूजन (ईएमएल4-एएलके, बीसीआर-एबीएल) द्वारा, और टी-सेल लिंफोमा में जेएके1/जेएके2/एसटीएटी3 उत्परिवर्तन को सक्रिय करके सक्रिय किया जाता है। ऑटोक्राइन साइटोकिन लूप और नकारात्मक नियामकों (एसओसीएस प्रोटीन) की हानि भी संवैधानिक सक्रियता बनाए रखती है।
क्या ऐसी दवाएं हैं जो STAT3 को लक्षित करती हैं?
जेएके अवरोधक (रक्सोलिटिनिब, टोफैसिटिनिब) अपस्ट्रीम जेएके-एसटीएटी3 सिग्नलिंग को दबाते हैं और मायलोप्रोलिफेरेटिव नियोप्लाज्म और सूजन संबंधी विकारों में अनुमोदित हैं। SH2 डोमेन को लक्षित करने वाले प्रत्यक्ष STAT3 अवरोधक प्रारंभिक नैदानिक विकास में हैं। STAT3 की बड़ी प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रिया सतह ने ऐतिहासिक रूप से प्रत्यक्ष निषेध को कठिन बना दिया है।