VEGFA जीन फ़ंक्शन
संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर ए
सिंहावलोकन
वीईजीएफए एंजियोजेनेसिस का प्रमुख मध्यस्थ है, जो सामान्य विकास और ट्यूमर संवहनीकरण दोनों में एंडोथेलियल सेल प्रसार, प्रवासन और नए वाहिका निर्माण को उत्तेजित करता है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
HIF-1α-संचालित VEGFA स्राव एंडोथेलियल कोशिकाओं पर VEGFR2 को सक्रिय करता है, जिससे PLCγ/PKC, PI3K/AKT, और SRC/FAK कैस्केड ट्रिगर होते हैं जो एंडोथेलियल प्रसार, माइग्रेशन और लुमेन गठन को संचालित करते हैं - कोर एंजियोजेनिक स्विच 1-2 मिमी से अधिक ट्यूमर के विकास को सक्षम करता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
स्रावित वीईजीएफए165 (प्रमुख आइसोफॉर्म) आसन्न एंडोथेलियल कोशिकाओं में फैलता है और वीईजीएफआर2 (केडीआर) बाह्यकोशिकीय आईजी डोमेन 2-3 को बांधता है, रिसेप्टर होमोडिमेराइजेशन और काइनेज डोमेन सक्रियण को प्रेरित करता है।
VEGFR2 Tyr1054/Tyr1059 (kinase एक्टिवेशन लूप), Tyr951 (TSAd एडाप्टर बाइंडिंग), और Tyr1175 (PLCγ और Shb बाइंडिंग साइट्स) पर ऑटोफॉस्फोराइलेट्स।
PLCγ-Tyr1175 इंटरैक्शन PLCγ को सक्रिय करता है, जिससे IP3 और DAG उत्पन्न होता है। IP3 ER से Ca2+ जारी करता है, वासोडिलेशन के लिए NO उत्पन्न करने के लिए eNOS (एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़) को सक्रिय करता है। डीएजी पीकेसी को सक्रिय करता है, एमएपीके/ईआरके-संचालित एंडोथेलियल प्रसार को बढ़ावा देता है।
Tyr1175 पर Shb एडाप्टर PI3K/AKT को सक्रिय करता है, अतिरिक्त NO उत्पादन के लिए Ser1177 पर eNOS को फॉस्फोराइलेट करता है और एंडोथेलियल कोशिकाओं में जीवित रहने के मार्गों को सक्रिय करता है।
वीईजीएफआर2-मध्यस्थता एसआरसी सक्रियण वीई-कैडरिन टायर685 फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देता है, एंडोथेलियल एड्रेन्स जंक्शनों को ढीला करता है और संवहनी पारगम्यता को बढ़ाता है - जिससे एंजियोजेनेसिस को अंकुरित करने के लिए आवश्यक प्लाज्मा प्रोटीन एक्सट्रावासेशन और अनंतिम मैट्रिक्स गठन सक्षम होता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
एचआरई बाइंडिंग के माध्यम से वीईजीएफए के प्राथमिक ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर; हाइपोक्सिया या वीएचएल हानि द्वारा सक्रिय
ऑन्कोजेनिक आरएएस सिग्नलिंग वीईजीएफए एमआरएनए प्रतिलेखन और स्थिरीकरण को संचालित करता है
वाइल्ड-टाइप पी53 वीईजीएफए को दबाता है; p53 हानि VEGFA अभिव्यक्ति को बढ़ाती है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
प्राथमिक सिग्नलिंग रिसेप्टर; एंडोथेलियल प्रसार, प्रवासन, पारगम्यता
डिकॉय रिसेप्टर वीईजीएफए को अलग कर रहा है; मैक्रोफेज और ट्यूमर कोशिकाओं में भी संकेत मिलता है
सह-रिसेप्टर VEGFA/VEGFR2 कॉम्प्लेक्स असेंबली और सिग्नलिंग को बढ़ाता है
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
वीईजीएफए121 (फैलाने योग्य, कोई हेपरिन बाइंडिंग नहीं) बनाम वीईजीएफए165 (प्रमुख एंजियोजेनिक आइसोफॉर्म) बनाम वीईजीएफए189 (ईसीएम-सीक्वेस्टेड)
मैट्रिक्स-बाउंड वीईजीएफए स्टोर्स का विमोचन; तीव्र एंजियोजेनिक विस्फोट
रोग तंत्र
ट्यूमर वीईजीएफए एंजियोजेनिक स्विच को संचालित करता है जिसके आगे ठोस ट्यूमर नहीं बढ़ सकते (> नव संवहनीकरण के बिना 1-2 मिमी)। बेवाकिज़ुमैब (एंटी-वीईजीएफए एंटीबॉडी) कोलोरेक्टल, फेफड़े, गर्भाशय ग्रीवा और डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए अनुमोदित है। प्रतिरोध वीईजीएफ-स्वतंत्र एंजियोजेनिक संकेतों (एफजीएफ 2, पीडीजीएफ, एंजियोपोइटिन) और पोत सह-विकल्प के माध्यम से उत्पन्न होता है। VEGFR2 TKI (सुनिटिनिब, एक्सिटिनिब, कैबोज़ैन्टिनिब) इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग को ब्लॉक करते हैं और आरसीसी, एचसीसी और थायरॉयड कैंसर के लिए स्वीकृत हैं।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·एंजियोजेनेसिस
- ·वीईजीएफ सिग्नलिंग
- ·एचआईएफ-1 सिग्नलिंग
- ·PI3K-AKT सिग्नलिंग
रोग संघ
- ·कैंसर एंजियोजेनेसिस
- ·उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन
- ·डायबिटिक रेटिनोपैथी
अनुसंधान गतिविधि
VEGFA एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 175+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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हर दिन नए और परिवर्तित ऑन्कोलॉजी परीक्षण, सरल भाषा में संक्षेपित किए जाते हैं।
कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न VEGFA
वीईजीएफए क्या है और यह कैंसर में क्यों महत्वपूर्ण है?
वीईजीएफए ट्यूमर एंजियोजेनेसिस का प्राथमिक चालक है - नई रक्त वाहिकाओं का निर्माण जो बढ़ते ट्यूमर को ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की आपूर्ति करता है। नवसंवहनीकरण के बिना ट्यूमर 1-2 मिमी से अधिक नहीं बढ़ सकते; ट्यूमर और स्ट्रोमल कोशिकाओं द्वारा वीईजीएफए स्राव ट्यूमर द्रव्यमान में नई केशिकाओं को अंकुरित करने के लिए एंडोथेलियल कोशिकाओं को भर्ती करता है।
हाइपोक्सिया द्वारा वीईजीएफए को कैसे नियंत्रित किया जाता है?
हाइपोक्सिया HIF-1α को स्थिर करता है (PHD एंजाइमों को रोककर जो इसे सामान्य रूप से गिरावट के लिए टैग करते हैं), और HIF-1α सीधे VEGFA प्रतिलेखन को सक्रिय करता है। यह एक सकारात्मक फीडबैक लूप बनाता है: ट्यूमर का विकास हाइपोक्सिया का कारण बनता है, जो वीईजीएफए को प्रेरित करता है, जो एंजियोजेनेसिस को संचालित करता है जो आगे ट्यूमर के विस्तार का समर्थन करता है।
कौन सी दवाएं वीईजीएफए को लक्षित करती हैं?
बेवाकिज़ुमैब (अवास्टिन) एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो परिसंचारी वीईजीएफए को निष्क्रिय करता है, ट्यूमर एंजियोजेनेसिस को अवरुद्ध करता है, और कोलोरेक्टल, फेफड़े और डिम्बग्रंथि के कैंसर में उपयोग किया जाता है। छोटे-अणु वीईजीएफआर टायरोसिन कीनेज अवरोधक (सुनिटिनिब, सोराफेनिब, एक्सिटिनिब) सभी वीईजीएफ रिसेप्टर्स के डाउनस्ट्रीम इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग को रोकते हैं।