जीन फ़ंक्शन की व्याख्या: कैंसर जीव विज्ञान के लिए एक संपूर्ण मार्गदर्शिका

जीन क्या हैं और वे क्या करते हैं?

जीन डीएनए के अलग-अलग खंड हैं जो कार्यात्मक अणुओं को एनकोड करते हैं - मुख्य रूप से प्रोटीन, लेकिन नियामक आरएनए भी। मानव जीनोम में लगभग 20,000 प्रोटीन-कोडिंग जीन होते हैं, प्रत्येक को प्रमोटरों, एन्हांसर, ट्रांसक्रिप्शन कारकों और एपिजेनेटिक चिह्नों की एक जटिल प्रणाली द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो यह निर्धारित करते हैं कि प्रत्येक जीन कब और कहां व्यक्त होता है। यकृत, न्यूरॉन्स और त्वचा कोशिकाओं में प्रत्येक कोशिकाओं में समान जीनोमिक डीएनए होता है, लेकिन जीन अभिव्यक्ति पैटर्न उनके बीच नाटकीय रूप से भिन्न होते हैं - और यह अंतर अभिव्यक्ति है जो कोशिका पहचान बनाती है।

कैंसर जीव विज्ञान के संदर्भ में, सबसे महत्वपूर्ण जीन वे हैं जो कोशिका भाग्य के मूल निर्णयों को नियंत्रित करते हैं: क्या इस कोशिका को विभाजित होना चाहिए? क्या इसे मर जाना चाहिए? क्या इसे पहले अपना डीएनए ठीक करना चाहिए? इन निर्णय लेने वाले सर्किटों का विघटन - उत्परिवर्तन, प्रवर्धन, विलोपन, या एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के माध्यम से - कैंसर का आणविक आधार है। यह समझना कि कौन से जीन किस निर्णय को और कैसे नियंत्रित करते हैं, लक्षित चिकित्सा की नींव है।

कोशिका चक्र: विभाजित करने का निर्णय

कोशिका विभाजन एक डिफ़ॉल्ट स्थिति नहीं है - इसे आगे बढ़ने के लिए सक्रिय सिग्नलिंग और कई आणविक चौकियों की आवश्यकता होती है। कोशिका चक्र में चार चरण होते हैं: G1 (विकास, तैयारी), S (डीएनए प्रतिकृति), G2 (आगे की वृद्धि, गुणवत्ता नियंत्रण), और M (माइटोसिस, कोशिका विभाजन)। प्रत्येक चरण संक्रमण को साइक्लिन-निर्भर किनेसेस (सीडीके) द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिनकी गतिविधि साइक्लिन और सीडीके अवरोधकों द्वारा नियंत्रित होती है।

जी1/एस प्रतिबंध बिंदु - रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन (पीआरबी, द्वारा एन्कोड किया गया) द्वारा लागू किया गया RB1) - सबसे महत्वपूर्ण जांच बिंदु है। जब कोशिकाएं माइटोजेनिक सिग्नल प्राप्त करती हैं (उदाहरण के लिए) EGFR), वे साइक्लिन डी अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं, जो सीडीके4 और सीडीके6 को सक्रिय करता है। ये किनेसेस फॉस्फोराइलेट पीआरबी, ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को जारी करते हैं जो एस-चरण प्रवेश जीन को सक्रिय करते हैं। यह पीआरबी फॉस्फोराइलेशन चरण अपरिवर्तनीय है - एक बार जब ई2एफ जारी होता है, तो कोशिका विभाजन के लिए प्रतिबद्ध होती है। वस्तुतः प्रत्येक कैंसर किसी न किसी तंत्र द्वारा इस जांच बिंदु को बाधित करता है।

साइक्लिन डी-सीडीके4/6 गतिविधि का सीडीके अवरोधक p16INK4a द्वारा विरोध किया जाता है, जिसे एन्कोड किया गया है CDKN2A. p16 प्रतिस्पर्धात्मक रूप से CDK4 और CDK6 को रोकता है, pRb को सक्रिय रखता है और G1 की गिरफ्तारी को बनाए रखता है। CDKN2A लोकस मानव कैंसर में सबसे अधिक बार हटाया जाने वाला लोकस है - संयोग से नहीं, क्योंकि इसे एक साथ हटाने से p16 (आरबी मार्ग को अक्षम करना) और p14ARF (MDM2 डी-रेप्रेशन के माध्यम से p53 मार्ग को अक्षम करना) को हटा दिया जाता है।

ओंकोजीन: त्वरक

ओंकोजीन वे जीन हैं, जो उत्परिवर्तित या अतिअभिव्यक्त होने पर सक्रिय रूप से ट्यूमर के विकास को प्रेरित करते हैं। वे कोशिका प्रसार के त्वरक हैं, और ट्यूमर दबाने वालों के विपरीत, उन्हें अपना प्रभाव डालने के लिए आम तौर पर एक एलील में केवल एक सक्रिय उत्परिवर्तन की आवश्यकता होती है - एक प्रमुख लाभ-कार्य। पहचाने जाने वाला पहला मानव ऑन्कोजीन था KRAS, NIH3T3 कोशिकाओं में डीएनए अभिकर्मक परीक्षण के माध्यम से 1980 के दशक में खोजा गया था।

केआरएएस एक छोटे GTPase को एन्कोड करता है जो रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस से सिग्नल रिले करता है EGFR आरएएफ, एमईके, ईआरके, पीआई3के और एकेटी सहित डाउनस्ट्रीम प्रभावकों के लिए। सामान्य कोशिकाओं में, केआरएएस गतिविधि को इसकी आंतरिक GTPase गतिविधि द्वारा कसकर नियंत्रित किया जाता है, जो GTP को जीडीपी में हाइड्रोलाइज करता है, सिग्नल को सेकंड के भीतर समाप्त कर देता है। कोडन 12 और 13 पर ऑन्कोजेनिक केआरएएस उत्परिवर्तन इस जीटीपीएज़ गतिविधि को ख़राब करते हैं, केआरएएस को सक्रिय जीटीपी-बाउंड स्थिति में लॉक करते हैं और अपस्ट्रीम रिसेप्टर इनपुट की परवाह किए बिना संवैधानिक माइटोजेनिक सिग्नलिंग प्रदान करते हैं।

प्रतिलेखन कारक MYC ऑन्कोजीन के एक अलग वर्ग का प्रतिनिधित्व करता है - एक जो सिग्नलिंग शुरू करने के बजाय बढ़ाता है। MYC की अपनी एंजाइमेटिक गतिविधि नहीं है; इसके बजाय, यह एक प्रतिलेखन कारक है जो राइबोसोम जैवजनन, चयापचय और कोशिका चक्र प्रगति में शामिल हजारों लक्ष्य जीनों की अभिव्यक्ति को संचालित करता है। जब अत्यधिक अभिव्यक्त या प्रवर्धित किया जाता है, तो MYC जबरन प्रसार की स्थिति पैदा करता है जो विरोधाभासी रूप से कोशिकाओं को एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील बनाता है - एक घटना जिसे ऑन्कोजीन-प्रेरित एपोप्टोसिस कहा जाता है जिसके लिए एंटी-एपोप्टोटिक जीन में सह-उत्परिवर्तन की आवश्यकता होती है BCL2 जीवित रहने के लिए।

ट्यूमर दबाने वाले जीन: ब्रेक

ट्यूमर दमन करने वाले जीन प्रोटीन को एनकोड करते हैं जो कोशिका प्रसार को रोकते हैं, डीएनए की मरम्मत को बढ़ावा देते हैं, या जब सेलुलर तनाव सुरक्षित सीमा से अधिक हो जाता है तो एपोप्टोसिस को प्रेरित करते हैं। ऑन्कोजीन के विपरीत, ट्यूमर दमनकर्ताओं को आम तौर पर बायलॉजिकल निष्क्रियता की आवश्यकता होती है - उनके सुरक्षात्मक कार्य को समाप्त करने के लिए दोनों प्रतियां खो जानी चाहिए। यह सिद्धांत, दो-हिट परिकल्पना, अल्फ्रेड नुडसन द्वारा 1971 में प्रस्तावित किया गया था ताकि यह समझाया जा सके कि वंशानुगत रेटिनोब्लास्टोमा वाले बच्चों में कम उम्र में और दोनों आंखों में ट्यूमर क्यों विकसित होता है, जबकि छिटपुट रेटिनोब्लास्टोमा आमतौर पर एकतरफा और बाद में शुरू होता है।

TP53 सर्वोत्कृष्ट ट्यूमर दमनकर्ता है - सभी मानव कैंसर के 50% से अधिक में उत्परिवर्तित और कैंसर के सभी प्रकारों में सबसे अधिक बार परिवर्तित होने वाला जीन। पी53 प्रोटीन एक प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करता है जो डीएनए क्षति (एटीएम और एटीआर किनेसेस के माध्यम से), ऑन्कोजीन सक्रियण (एआरएफ के माध्यम से, एन्कोडेड) से संकेतों को एकीकृत करता है। CDKN2A लोकस), और चयापचय तनाव कोशिका के भाग्य का फैसला करता है। p53 सक्रियण से G1 गिरफ्तारी के लिए p21 (CDKN1A), G2/M गिरफ्तारी के लिए GADD45 और एपोप्टोसिस के लिए BAX और PUMA का ट्रांसक्रिप्शनल अपग्रेडेशन होता है। यह लचीलापन - क्षति की गंभीरता के आधार पर गिरफ्तारी या मृत्यु - p53 को अत्यधिक संदर्भ-संवेदनशील सुरक्षा बनाता है।

BRCA1 और बीआरसीए2 ट्यूमर को दबाने वालों के एक विशेष वर्ग का प्रतिनिधित्व करते हैं: डीएनए मरम्मत जीन। बीआरसीए1 समजात पुनर्संयोजन (एचआर) का समन्वय करता है, जो डीएनए डबल-स्ट्रैंड टूटने के लिए उच्चतम-निष्ठा मरम्मत मार्ग है। एचआर मूल अनुक्रम को संरक्षित करते हुए, सटीक मरम्मत के लिए एक टेम्पलेट के रूप में अक्षुण्ण सिस्टर क्रोमैटिड का उपयोग करता है। जब बीआरसीए1 खो जाता है, तो कोशिकाओं को त्रुटि-प्रवण मरम्मत तंत्र का उपयोग करने के लिए मजबूर किया जाता है जो विलोपन और अनुवाद शुरू करता है, जिससे जीनोम उत्तरोत्तर अस्थिर हो जाता है। यह HR कमी सिंथेटिक घातकता पैदा करती है जिसका PARP अवरोधक शोषण करते हैं - BRCA1-कमी वाली कोशिकाओं के लिए उपलब्ध एकमात्र शेष मरम्मत मार्ग को अवरुद्ध कर देते हैं।

कैंसर में प्रमुख संकेत मार्ग

अधिकांश कैंसर में तीन सिग्नलिंग अक्ष बाधित होते हैं, और उनके सामान्य कार्यों को समझने से पता चलता है कि उनका विनियमन इतना परिणामी क्यों है।

आरएएस/एमएपीके मार्ग रिसेप्टर टायरोसिन कीनेस → आरएएस → आरएएफ → एमईके → ईआरके से एक रैखिक झरना है जो कोशिका प्रसार और भेदभाव को नियंत्रित करता है। वस्तुतः हर स्तर पर उत्परिवर्तन कैंसर में पाए जाते हैं: ईजीएफआर उत्परिवर्तन और प्रवर्धन रिसेप्टर स्तर पर मार्ग को सक्रिय करते हैं; केआरएएस और एनआरएएस उत्परिवर्तन आरएएस को सक्रिय अवस्था में लॉक कर देते हैं; BRAF V600E RAS इनपुट के बिना संवैधानिक रूप से काइनेज कैस्केड को सक्रिय करता है; एमईके उत्परिवर्तन दुर्लभ हैं लेकिन मेलेनोमा और हेमेटोलॉजिकल विकृतियों में होते हैं।

PI3K/AKT/mTOR मार्ग रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस के डाउनस्ट्रीम आरएएस/एमएपीके के समानांतर सक्रिय होता है, जो मुख्य रूप से कोशिका अस्तित्व, चयापचय गतिविधि और प्रोटीन संश्लेषण को नियंत्रित करता है। PIK3CA हॉटस्पॉट उत्परिवर्तन संवैधानिक रूप से PIP3 उत्पन्न करते हैं; PTEN हानि पीआईपी3 फॉस्फेट को हटा देती है; AKT1 E17K संवैधानिक झिल्ली संघ को बढ़ावा देता है। पाथवे नोड पर, MTOR एमटीओआरसी1 के माध्यम से राइबोसोम जैवजनन और एनाबॉलिक चयापचय को नियंत्रित करने के लिए पोषक तत्व और विकास-कारक संकेतों को एकीकृत करता है।

पी53 मार्ग विभिन्न तनाव संकेतों को कोशिका भाग्य निर्णयों से जोड़ता है। p53 को मुख्य रूप से विनियमित किया जाता है MDM2, जो अस्थिर कोशिकाओं में प्रोटीसोमल क्षरण के लिए p53 को सर्वव्यापी बनाता है। डीएनए क्षति → एटीएम → पी53 सेर15 फॉस्फोराइलेशन एमडीएम2 बाइंडिंग को बाधित करता है और पी53 को स्थिर करता है। ऑन्कोजीन सक्रियण → ARF → MDM2 अनुक्रमण इसी प्रकार p53 को स्थिर करता है। लिपोसारकोमा में एमडीएम2 प्रवर्धन कार्यात्मक रूप से टीपी53 उत्परिवर्तन के बिना पी53 को निष्क्रिय कर देता है - एक वैकल्पिक तंत्र जो एमडीएम2 अवरोधकों के लिए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में वाइल्ड-टाइप पी53 को बनाए रखता है।

उत्परिवर्तन से लक्षित चिकित्सा तक

सटीक ऑन्कोलॉजी की केंद्रीय अंतर्दृष्टि यह है कि विशिष्ट आणविक परिवर्तन विशिष्ट चिकित्सीय कमजोरियां पैदा करते हैं। मेलेनोमा में बीआरएफ वी600ई वेमुराफेनीब के प्रति प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करता है। ईजीएफआर सक्रिय करने वाले उत्परिवर्तन ओसिमर्टिनिब संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करते हैं। केआरएएस जी12सी सोटोरैसिब के लिए एक अद्वितीय सहसंयोजक दवा लक्ष्य बनाता है। बीसीआर-एबीएल फ्यूजन सीएमएल को संचालित करता है और इमैटिनिब द्वारा सटीक रूप से लक्षित होता है - वह दवा जिसने सीएमएल को एक घातक निदान से एक प्रबंधनीय पुरानी स्थिति में बदल दिया।

लक्षित एजेंटों के साथ चालक उत्परिवर्तनों का मिलान अब व्यापक जीनोमिक प्रोफाइलिंग में संहिताबद्ध किया गया है, जहां ट्यूमर डीएनए को सैकड़ों कैंसर-संबंधित जीनों में अनुक्रमित किया जाता है, कार्रवाई योग्य परिवर्तनों की पहचान की जाती है और अप्रभावी उपचारों को बाहर रखा जाता है। इस दृष्टिकोण ने ऑन्कोलॉजी में प्राथमिक उपचार चयन प्रतिमान के रूप में हिस्टोलॉजी-प्रथम अनुभवजन्य कीमोथेरेपी को विस्थापित कर दिया है।

प्रतिरोध केंद्रीय चुनौती बनी हुई है। लक्षित चिकित्सा के लिए प्रारंभिक प्रतिक्रियाएं अक्सर नाटकीय होती हैं, लेकिन प्रतिरोध तंत्र - माध्यमिक उत्परिवर्तन, वैकल्पिक मार्ग सक्रियण, वंश परिवर्तन - अधिकांश रोगियों में महीनों से वर्षों के भीतर उभर आते हैं। प्रतिरोध के तंत्र को समझना, और उन्हें रोकने के लिए संयोजन रणनीतियों को डिजाइन करना, वर्तमान ट्रांसलेशनल कैंसर अनुसंधान का प्रमुख फोकस है।

जीन फ़ंक्शन के बारे में सामान्य प्रश्न

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