BRCA1 जीन फ़ंक्शन
बीआरसीए1 डीएनए रिपेयर एसोसिएटेड
सिंहावलोकन
जर्मलाइन बीआरसीए1 उत्परिवर्तन ~70% आजीवन स्तन कैंसर जोखिम और ~44% डिम्बग्रंथि कैंसर जोखिम प्रदान करता है, जो सबसे अच्छी तरह से विशेषता वंशानुगत कैंसर सिंड्रोम को रेखांकित करता है। बीआरसीए1 एमआरएन क्षति सेंसर कॉम्प्लेक्स को पीएएलबी2-बीआरसीए2 के माध्यम से आरएडी51 लोडिंग तक ब्रिज करके समरूप पुनर्संयोजन मरम्मत की व्यवस्था करता है। हानि एक विशिष्ट जीनोमिक निशान उत्पन्न करती है (हस्ताक्षर 3: बड़े विलोपन, अग्रानुक्रम दोहराव) जिसे एचआरडी जीनोमिक परख के माध्यम से पता लगाया जा सकता है, जो प्रत्यक्ष बीआरसीए 1 अनुक्रमण के बिना भी बायोमार्कर-निर्देशित थेरेपी को सक्षम करता है। PARP अवरोधक (ओलापैरिब, निरापैरिब) BRCA1 की कमी वाले ट्यूमर में सिंथेटिक घातकता का फायदा उठाते हैं; प्रतिरोध बीआरसीए1 प्रत्यावर्तन उत्परिवर्तन, 53बीपी1/शील्डिन जटिल हानि, और PARP1 उत्परिवर्तन के माध्यम से उभरता है - सभी नैदानिक प्रगति से पहले तरल बायोप्सी द्वारा पता लगाए जा सकते हैं।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
जर्मलाइन बीआरसीए1 उत्परिवर्तन प्राथमिक समजात पुनर्संयोजन मरम्मत मार्ग को खत्म कर देते हैं, जिससे PARP अवरोधकों के साथ सिंथेटिक घातकता पैदा होती है जो एकल-स्ट्रैंड ब्रेक साइटों पर PARP1 को फंसाते हैं - घातक डीएसबी उत्पन्न करते हैं जिनकी बीआरसीए1-कमी वाली कोशिकाएं मरम्मत नहीं कर सकती हैं। बीआरसीए1-कमी वाले ट्यूमर एक विशिष्ट जीनोमिक निशान जमा करते हैं - हस्ताक्षर 3 (बड़े विलोपन, अग्रानुक्रम दोहराव, अंतर-गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था) - जीनोम-वाइड होमोलॉगस पुनर्संयोजन कमी (एचआरडी) स्कोर के माध्यम से सीधे बीआरसीए1 अनुक्रमण के बिना भी पता लगाया जा सकता है। PARP अवरोधकों के साथ इलाज किए गए लगभग 15-25% BRCA1-उत्परिवर्ती ट्यूमर BRCA1 प्रत्यावर्तन उत्परिवर्तन या शील्डिन जटिल हानि प्राप्त करते हैं जो HR को बहाल करते हैं और प्रतिरोध प्रदान करते हैं, जिसे नैदानिक प्रगति से पहले तरल बायोप्सी द्वारा पता लगाया जा सकता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
डीएसबी में हिस्टोन एच2एएक्स (γH2AX) का एटीएम-मध्यस्थता फॉस्फोराइलेशन एमडीसी1 को भर्ती करता है, जो एटीएम सक्रियण को बढ़ाता है और आरएनएफ8/आरएनएफ168 ई3 यूबिकिटिन लिगेज को भर्ती करता है।
RNF8/RNF168 Lys13/Lys15 पर सर्वव्यापी हिस्टोन H2A, RAP80 द्वारा मान्यता प्राप्त एक सर्वव्यापी चिह्न बनाता है, जो BRCA1-A कॉम्प्लेक्स (BRCA1-BARD1-ABRAXAS-RAP80) को क्षति स्थल पर भर्ती करता है।
BRCA1-BARD1 हेटेरोडिमर, BARD1 इंटरैक्शन द्वारा स्थिर, E3 यूबिकिटिन लिगेज गतिविधि रखता है और HR को बढ़ावा देने के लिए 53BP1-मध्यस्थता NHEJ को विरोध करके डीएनए अंत स्नेह को बढ़ावा देता है।
BRCA1 अपने कुंडलित-कुंडल डोमेन के माध्यम से सीधे PALB2 को बांधता है। PALB2 फिर BRCA1 को BRCA2 से जोड़ता है, BRCA2-RAD51 कॉम्प्लेक्स को रिसेक्टेड 3′ सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए ओवरहैंग पर स्थित करता है।
बीआरसीए2 (डीएसएस1 द्वारा सहायता प्राप्त) एसएसडीएनए से आरपीए को विस्थापित करता है और आरएडी51 को न्यूक्लियोप्रोटीन फिलामेंट के रूप में लोड करता है। यह RAD51 फिलामेंट सजातीय बहन क्रोमैटिड टेम्पलेट के स्ट्रैंड आक्रमण को उत्प्रेरित करता है।
शाखा प्रवासन और हॉलिडे जंक्शन रिज़ॉल्यूशन के बाद अक्षुण्ण टेम्पलेट से डीएनए संश्लेषण उच्च निष्ठा के साथ मूल अनुक्रम को पुनर्स्थापित करता है, सजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत को पूरा करता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
स्ट्रैंड आक्रमण और एचआर मरम्मत के लिए RAD51 फिलामेंट लोडिंग
एचआर के लिए 3′ एसएसडीएनए उत्पन्न करने के लिए डीएनए अंत उच्छेदन
एनएचईजे को ब्लॉक करता है; S/G2 चरण में HR लागू करता है
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
चेकपॉइंट सक्रियण; BACH1 हेलीकॉप्टर के साथ बातचीत
पूर्ण मानव संसाधन दक्षता के लिए आवश्यक
सब्सट्रेट सर्वव्यापीकरण एचआर मार्ग विकल्प को बढ़ावा देता है
रोग तंत्र
बीआरसीए1 का नुकसान उच्च-निष्ठा एचआर को समाप्त कर देता है, जिससे त्रुटि-प्रवण एनएचईजे और एमएमईजे के माध्यम से डीएसबी की मरम्मत को मजबूर होना पड़ता है। परिणामी जीनोमिक अस्थिरता - विशिष्ट विलोपन, स्थानान्तरण, अग्रानुक्रम दोहराव - दशकों से जमा होती है और स्तन और डिम्बग्रंथि ट्यूमरजनन को बढ़ाती है। BRCA1-कमी वाली कोशिकाएं PARP-मध्यस्थता वाले सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर पर पूर्ण निर्भरता बनाए रखती हैं, जिससे ओलापैरिब और निरापैरिब द्वारा शोषित सिंथेटिक घातकता पैदा होती है। PARP अवरोधक प्रतिरोध क्यों विकसित होता है: (1) बीआरसीए1 प्रत्यावर्तन उत्परिवर्तन - द्वितीयक इंट्रेजेनिक उत्परिवर्तन जो बीआरसीए1 वेरिएंट को काटने के रीडिंग फ्रेम को बहाल करते हैं - सबसे आम प्रतिरोध तंत्र हैं (प्रतिरोधी ट्यूमर का ~ 25-30%), आंशिक रूप से ट्यूमर सेल अस्तित्व के लिए पर्याप्त एचआर फ़ंक्शन को बहाल करते हैं। (2) 53बीपी1 या शील्डिन कॉम्प्लेक्स घटकों (एसएचएलडी1/2/3) की हानि डीएसबी मरम्मत संतुलन को बीआरसीए1-कमी वाली कोशिकाओं में भी एचआर-जैसे मार्गों की ओर स्थानांतरित कर देती है, जिससे सिंथेटिक घातकता को दरकिनार कर दिया जाता है, जिस पर PARP अवरोधक निर्भर होते हैं। (3) PARP1 बिंदु उत्परिवर्तन या घटी हुई PARP1 अभिव्यक्ति एकल-स्ट्रैंड ब्रेक साइटों पर PARP1 के फंसने को कम करती है, जिससे वह तंत्र नष्ट हो जाता है जिसके माध्यम से PARP अवरोधक साइटोटोक्सिक DSBs उत्पन्न करते हैं। (4) RAD51 पैरालॉग अपग्रेडेशन (RAD51C, RAD51D) BRCA1 को पुनर्स्थापित किए बिना स्वतंत्र HR बैकअप प्रदान करता है। क्लिनिकल प्रगति से पहले ट्यूमर डीएनए को प्रसारित करने में प्रत्यावर्तन उत्परिवर्तन का पता लगाया जा सकता है, जो पहले की थेरेपी को प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी में बदलने में सक्षम बनाता है, जो समान एचआरडी निर्भरता साझा करता है लेकिन एक अलग तंत्र के माध्यम से कार्य करता है।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·सजातीय पुनर्संयोजन
- ·डीएनए क्षति जांच चौकी
- ·फैंकोनी एनीमिया मार्ग
- ·यूबिकिटिन-मध्यस्थता प्रोटियोलिसिस
- ·PARP अवरोधक सिंथेटिक घातकता
रोग संघ
- ·वंशानुगत स्तन कैंसर
- ·वंशानुगत डिम्बग्रंथि कैंसर
- ·ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर (छिटपुट BRCA1)
अनुसंधान गतिविधि
BRCA1 एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 100+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न BRCA1
बीआरसीए1 डीएनए की मरम्मत में क्या करता है?
बीआरसीए1 सजातीय पुनर्संयोजन (एचआर) के लिए आवश्यक है, जो डीएनए डबल-स्ट्रैंड टूटने की मरम्मत के लिए उच्च-निष्ठा मार्ग है। यह टूटे हुए अनुक्रम के सटीक पुनर्निर्माण के लिए एक टेम्पलेट के रूप में अक्षुण्ण बहन क्रोमैटिड का उपयोग करते हुए, क्षति स्थलों पर PALB2, BRCA2, और RAD51 सहित एक मरम्मत परिसर को न्यूक्लियेट करता है।
क्या बीआरसीए1 उत्परिवर्तन का मतलब है कि आपको कैंसर होगा?
बीआरसीए1 उत्परिवर्तन कैंसर के खतरे को काफी हद तक बढ़ा देता है लेकिन इसकी गारंटी नहीं देता है। वाहकों को जीवनकाल में लगभग 50-70% स्तन कैंसर का खतरा और 40-45% डिम्बग्रंथि कैंसर का खतरा होता है, जबकि सामान्य आबादी में क्रमशः 12% और 1.2% होता है - एक सार्थक अंतर लेकिन निश्चितता नहीं।
PARP अवरोधक BRCA1 उत्परिवर्तन का फायदा कैसे उठाते हैं?
PARP अवरोधक (ओलापैरिब, निरापैरिब) सिंथेटिक घातकता का फायदा उठाते हैं: BRCA1-कमी वाली कोशिकाएं पहले से ही समजात पुनर्संयोजन करने में असमर्थ हैं, और PARP अवरोध बैकअप सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर मार्ग को अवरुद्ध कर देता है। ट्यूमर कोशिकाएं घातक डीएनए क्षति जमा करती हैं जिसकी वे मरम्मत नहीं कर सकती हैं, जबकि बरकरार एचआर वाली सामान्य कोशिकाएं जीवित रहती हैं।
बीआरसीए1 और बीआरसीए2 के बीच क्या अंतर है?
दोनों प्रोटीन समजात पुनर्संयोजन में कार्य करते हैं, लेकिन बीआरसीए1 मुख्य रूप से क्षति संकेतन और प्रारंभिक मरम्मत चरणों का समन्वय करता है, जबकि बीआरसीए2 सीधे ब्रेक साइट पर एकल-फंसे डीएनए पर आरएडी51 पुनः संयोजक को लोड करता है। चिकित्सकीय रूप से, बीआरसीए1 उत्परिवर्तन में बीआरसीए2 की तुलना में डिम्बग्रंथि के कैंसर का खतरा अधिक होता है।
समजात पुनर्संयोजन कमी (एचआरडी) क्या है और इसका चिकित्सकीय उपयोग कैसे किया जाता है?
एचआरडी सजातीय पुनर्संयोजन द्वारा डीएनए डबल-स्ट्रैंड टूटने की मरम्मत करने में ट्यूमर कोशिकाओं की अक्षमता का वर्णन करता है। जबकि BRCA1/2 उत्परिवर्तन सबसे प्रसिद्ध कारण हैं, HRD भी PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 और अन्य HR जीन में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होता है। जीनोमिक एचआरडी परीक्षण (असंख्य मायचॉइस सीडीएक्स, फाउंडेशनवन सीडीएक्स) तीन जीनोमिक निशान हस्ताक्षरों को मापते हैं: हेटेरोज़ायोसिटी (एलओएच), टेलोमेरिक एलिलिक असंतुलन (टीएआई), और बड़े पैमाने पर राज्य संक्रमण (एलएसटी) का नुकसान। ये निशान जमा हो जाते हैं क्योंकि एचआरडी की कमी वाली कोशिकाएं डीएसबी की ईमानदारी से मरम्मत नहीं कर पाती हैं। एचआरडी-पॉजिटिव स्थिति - एक सीमा से ऊपर समग्र जीनोमिक अस्थिरता स्कोर के रूप में परिभाषित - पता लगाने योग्य बीआरसीए 1/2 उत्परिवर्तन के बिना रोगियों में भी PARP अवरोधक लाभ की भविष्यवाणी करता है, डिम्बग्रंथि के कैंसर में ओलापैरिब और निरापैरिब के लिए पात्रता का विस्तार करता है।
बीआरसीए1 सिग्नेचर 3 क्या है और यह क्यों मायने रखता है?
म्यूटेशनल सिग्नेचर 3 (कॉस्मिक वर्गीकरण) को प्रतिस्थापन और इंडेल्स के एक विशिष्ट पैटर्न की विशेषता है - मुख्य रूप से सी>टी संक्रमण और बड़े विलोपन का एक उच्च अनुपात - जो सजातीय पुनर्संयोजन की कमी वाली कोशिकाओं में जमा होता है। यह तब उत्पन्न होता है जब एचआर की कमी वाली कोशिकाएं डीएसबी के लिए त्रुटि-प्रवण मरम्मत पथ (एनएचईजे, एमएमईजे) का सहारा लेती हैं। सिग्नेचर 3 का पता बीआरसीए1 या बीआरसीए2 उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर में लगाया जा सकता है, लेकिन अन्य एचआर जीन परिवर्तनों के कारण होने वाले एचआरडी ट्यूमर में भी, और यह तब भी मौजूद हो सकता है जब प्रेरक बीआरसीए उत्परिवर्तन अनुक्रमण द्वारा पता नहीं चलता है (उदाहरण के लिए, बीआरसीए1 की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के कारण)। चिकित्सकीय रूप से, सिग्नेचर 3 स्थिति का उपयोग प्लैटिनम और PARP अवरोधक संवेदनशीलता के लिए सरोगेट बायोमार्कर के रूप में तेजी से किया जा रहा है।
बीआरसीए1-उत्परिवर्ती कैंसर में PARP अवरोधक प्रतिरोध कैसे विकसित होता है, और उसके बाद क्या विकल्प हैं?
बीआरसीए1-उत्परिवर्ती ट्यूमर में PARP अवरोधक प्रतिरोध मुख्य रूप से एचआर बहाली के माध्यम से उत्पन्न होता है: बीआरसीए1 प्रत्यावर्तन उत्परिवर्तन (~25-30% मामले) इंट्रेजेनिक विलोपन या प्रतिस्थापन बनाते हैं जो बीआरसीए1 रीडिंग फ्रेम और आंशिक एचआर फ़ंक्शन को पुनर्स्थापित करते हैं; 53बीपी1 या शील्डिन जटिल घटकों की हानि डीएसबी मरम्मत को बीआरसीए1 को बहाल किए बिना एचआर-जैसे मार्गों की ओर वापस स्थानांतरित कर देती है; PARP1 उत्परिवर्तन PARP ट्रैपिंग को कम करते हैं। PARP अवरोधक विफलता के बाद, विकल्पों में शामिल हैं: प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी (समान HRD का उपयोग करता है लेकिन एक अलग तंत्र के माध्यम से, BRCA1-उत्परिवर्ती PARP अवरोधक-प्रतिरोधी मामलों के ~ 40% में गतिविधि दिखाता है), CDK12 अवरोधक (जांच की जा रही है), और तरल बायोप्सी में पाए गए विशिष्ट प्रतिरोध तंत्र को लक्षित करने वाले नैदानिक परीक्षण।