प्रत्येक मानव कोशिका प्रति दिन लगभग 70,000 डीएनए क्षति की घटनाओं को झेलती है, जिसमें आधार ऑक्सीकरण और प्रतिकृति त्रुटियों से लेकर आयनीकृत विकिरण या प्रतिकृति कांटा पतन से प्रेरित डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) शामिल हैं। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) एक समन्वित सिग्नलिंग नेटवर्क है जो इन घावों का पता लगाता है, मरम्मत की अनुमति देने के लिए कोशिका चक्र को रोकता है, और - यदि क्षति अपूरणीय है - एपोप्टोसिस या स्थायी बुढ़ापा शुरू करता है। डीडीआर की वास्तुकला पदानुक्रमित है: सेंसर किनेसेस (एटीएम, एटीआर) सैकड़ों सब्सट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करते हैं, ट्रांसड्यूसर किनेसेस (सीएचके 1, सीएचके 2) सिग्नल को बढ़ाते हैं और वितरित करते हैं, और प्रभावकारी प्रोटीन सेलुलर प्रतिक्रिया निष्पादित करते हैं।
जब डीएसबी होता है, तो एमआरएन कॉम्प्लेक्स (एमआरई11-आरएडी50-एनबीएस1) सेकंड के भीतर टूटे हुए डीएनए सिरों का पता लगाता है और एटीएम किनेज़ को भर्ती करता है। सक्रिय एटीएम फॉस्फोराइलेट्स हिस्टोन H2AX (γH2AX) को मेगाबेस डोमेन में तोड़ता है, जो आगे डीडीआर प्रोटीन भर्ती के लिए एक मचान बनाता है। इसके साथ ही, एटीएम फॉस्फोराइलेट्स CHK2 (Thr68), p53 (Ser15), और BRCA1 (Ser1387/1423), G1/S गिरफ्तारी (p53→p21 के माध्यम से), इंट्रा-एस चरण गिरफ्तारी (CDC25A गिरावट के माध्यम से), और G2/M गिरफ्तारी (CHK2→CDC25C निषेध के माध्यम से) का समन्वय करता है, जबकि सजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत को बढ़ावा देता है। बीआरसीए1.
जब डीएसबी होता है, तो एमआरएन कॉम्प्लेक्स (एमआरई11-आरएडी50-एनबीएस1) सेकंड के भीतर टूटे हुए डीएनए सिरों का पता लगाता है और एटीएम किनेज़ को भर्ती करता है। सक्रिय एटीएम फॉस्फोराइलेट्स हिस्टोन H2AX (γH2AX) को मेगाबेस डोमेन में तोड़ता है, जो आगे डीडीआर प्रोटीन भर्ती के लिए एक मचान बनाता है। इसके साथ ही, एटीएम फॉस्फोराइलेट्स CHK2 (Thr68), p53 (Ser15), और BRCA1 (Ser1387/1423), G1/S गिरफ्तारी (p53→p21 के माध्यम से), इंट्रा-एस चरण गिरफ्तारी (CDC25A गिरावट के माध्यम से), और G2/M गिरफ्तारी (CHK2→CDC25C निषेध के माध्यम से) का समन्वय करता है, जबकि सजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत को बढ़ावा देता है। बीआरसीए1.
डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्ग
एमआरएन कॉम्प्लेक्स (एमआरई11 न्यूक्लीज, आरएडी50 स्ट्रक्चरल एटीपीस, एनबीएस1 एडाप्टर) गठन के कुछ सेकंड के भीतर डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक एंड को पहचानता है। एनबीएस1 अपने सी-टर्मिनल एटीएम-बाइंडिंग मोटिफ के माध्यम से सीधे एटीएम काइनेज से संपर्क करता है और क्षति स्थल पर भर्ती करता है।
एमआरएन-उत्तेजित एटीएम सेर1981 में ऑटोफॉस्फोराइलेशन से गुजरता है, जिससे सक्रिय मोनोमर्स निकलते हैं जो क्रोमैटिन के साथ फैलते हैं। एटीएम फ़ॉस्फ़ोराइलेट्स हिस्टोन H2AX को मेगाबेस डोमेन में Ser139 पर (γH2AX बनाता है), क्षति संकेत को बढ़ाता है और MDC1, RNF8 और RNF168 को भर्ती करता है।
एटीएम थ्रॉ68 पर सीएचके2 को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे सीएचके2 डिमराइजेशन और ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन सक्षम होता है। सक्रिय CHK2 फॉस्फोराइलेट्स p53 (Ser20), p53 स्थिरता को मजबूत करता है। CHK2 CDC25A को फॉस्फोराइलेट भी करता है, इसे क्षरण के लिए लक्षित करता है और इंट्रा-एस चरण गिरफ्तारी लगाता है।
एटीएम-फॉस्फोराइलेटेड बीआरसीए1 को आरएनएफ8/आरएनएफ168/आरएपी80 यूबिकिटिन मार्ग के माध्यम से डीएसबी में भर्ती किया जाता है। BRCA1 डीएनए अंत शोधन (3′ ssDNA ओवरहैंग उत्पन्न करना) को बढ़ावा देता है और PALB2-BRCA2-RAD51 तक पुल बनाता है, जो उच्च-निष्ठा मरम्मत के लिए टेम्पलेट-निर्देशित स्ट्रैंड आक्रमण को उत्प्रेरित करता है।
यदि मरम्मत सफल हो जाती है, तो पीपी2ए फॉस्फेटेस γH2AX और CHK2 को डीफॉस्फोराइलेट कर देता है, जिससे कोशिका चक्र चौकियां मुक्त हो जाती हैं और विभाजन फिर से शुरू हो जाता है। निरंतर या अपूरणीय क्षति एपोप्टोटिक सीमा से परे p53 सक्रियण को बनाए रखती है, जिससे BAX/PUMA-मध्यस्थता माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोसिस शुरू हो जाता है।
एटीएम (एटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया), बीआरसीए1/बीआरसीए2 (वंशानुगत स्तन/डिम्बग्रंथि कैंसर), सीएचईके2 (मध्यम स्तन कैंसर का खतरा), और टीपी53 (ली-फ्रामेनी सिंड्रोम) में रोगाणु उत्परिवर्तन विशिष्ट वंशानुगत कैंसर सिंड्रोम का कारण बनते हैं जो डीडीआर मार्ग के विशिष्ट चरण द्वारा परिभाषित होते हैं जो विफल हो जाते हैं। छिटपुट कैंसर में दैहिक डीडीआर जीन उत्परिवर्तन प्रारंभिक ट्यूमर-दबाने वाले नुकसान के बाद जमा होते हैं - विशेष रूप से टीपी 53 उत्परिवर्तन (सभी कैंसर का 50%), जो एपोप्टोटिक सुरक्षा जाल को समाप्त करता है और अपूरणीय डीएनए क्षति वाली कोशिकाओं को जीवित रहने और बढ़ने की अनुमति देता है।
डीएनए-मरम्मत दोष उपचार में कमजोरियां पैदा कर सकते हैं, लेकिन बायोमार्कर को जीन नाम तक कम नहीं किया जा सकता है। PARP-अवरोधक साक्ष्य ट्यूमर के प्रकार, जर्मलाइन या दैहिक स्थिति, सजातीय-पुनर्संयोजन संदर्भ, चिकित्सा की रेखा और आहार पर निर्भर करता है। एटीएम हानि का अध्ययन एटीआर और अन्य चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ किया जा रहा है, लेकिन बीआरसीए1/2 हानि के साथ इसे बदला नहीं जा सकता है। एमएसआई-उच्च या बेमेल-मरम्मत-कमी की स्थिति में संकेत-विशिष्ट इम्यूनोथेरेपी साक्ष्य हैं। प्लैटिनम की संवेदनशीलता और प्रतिरोध भी रोग और सह-परिवर्तनों के अनुसार भिन्न होता है।
डीएनए क्षति प्रतिक्रिया में एटीएम और एटीआर के बीच क्या अंतर है?
एटीएम मुख्य रूप से डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) पर प्रतिक्रिया करता है और एमआरएन कॉम्प्लेक्स द्वारा सक्रिय होता है। एटीआर प्रतिकृति फोर्क स्टॉलिंग, बेस एक्सिशन रिपेयर इंटरमीडिएट्स, या न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर से उत्पन्न होने वाले सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए (एसएसडीएनए) पर प्रतिक्रिया करता है। CHK2 के माध्यम से एटीएम सिग्नल; CHK1 के माध्यम से एटीआर सिग्नल। दोनों पी53 और सीडीसी25 फॉस्फेटेस सहित सामान्य प्रभावकों पर अभिसरण करते हैं।
डीएनए मरम्मत के संदर्भ में सिंथेटिक घातकता क्या है?
सिंथेटिक घातकता तब होती है जब दो जीनों की एक साथ हानि घातक होती है जबकि अकेले किसी एक की हानि से बचा जा सकता है। बीआरसीए1/2-कमी वाली कैंसर कोशिकाएं समजात पुनर्संयोजन नहीं कर सकतीं; जब PARP (एसएसबी मरम्मत के लिए आवश्यक) भी बाधित हो जाता है, तो बिना मरम्मत वाले एसएसबी प्रतिकृति फोर्क्स को डीएसबी में ढहा देते हैं जिनकी मरम्मत नहीं की जा सकती है, जिससे एचआर-कुशल सामान्य कोशिकाओं को बचाते हुए ट्यूमर कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से मार दिया जाता है।
BRCAness क्या है?
बीआरसीएनेस बीआरसीए 1/2 उत्परिवर्तन के बिना ट्यूमर में एक जीनोमिक फेनोटाइप को संदर्भित करता है जो फिर भी एचआर की कमी को प्रदर्शित करता है, जो हेटेरोज़ायोसिटी के उच्च जीनोमिक नुकसान, टेलोमेरिक एलील असंतुलन और बड़े पैमाने पर राज्य संक्रमण की विशेषता है। अन्य DDR जीन उत्परिवर्तन (ATM, PALB2, RAD51C) से BRCAness भी PARP अवरोधक संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करता है।
समझें कि ट्यूमर दमन करने वाले जीन - जिनमें टीपी53, बीआरसीए1, पीटीईएन और आरबी1 शामिल हैं - जीनोम के ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं, और जब वे कैंसर में खो जाते हैं तो क्या होता है।
सजातीय पुनर्संयोजन में बीआरसीए1 को समझें, जर्मलाइन और ट्यूमर के निष्कर्ष कैसे भिन्न होते हैं, एचआरडी क्या स्थापित कर सकता है और क्या नहीं, और क्यों PARP साक्ष्य संदर्भ-विशिष्ट है।
एटीएम डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया का समन्वय कैसे करता है, जर्मलाइन और ट्यूमर परिवर्तनों का क्या मतलब है, और एटीएम हानि बीआरसीए की कमी के साथ विनिमेय क्यों नहीं है।
टीपी53, केआरएएस और बीआरसीए1 के वास्तविक उदाहरणों से जानें कि कैसे विभिन्न प्रकार के जीन उत्परिवर्तन - बिंदु उत्परिवर्तन, विलोपन, प्रवर्धन और संलयन - कैंसर और वंशानुगत बीमारी को जन्म देते हैं।
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