एपोप्टोसिस - क्रमादेशित कोशिका मृत्यु - कोशिका का अंतिम ट्यूमर-दमनकारी तंत्र है, जो अपूरणीय डीएनए क्षति, ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन, या असामान्य सिग्नलिंग वाली कोशिकाओं को नष्ट कर देता है। आंतरिक (माइटोकॉन्ड्रियल) एपोप्टोसिस मार्ग एंटी-एपोप्टोटिक बीसीएल2-फैमिली प्रोटीन (बीसीएल2, बीसीएल-एक्सएल, एमसीएल1) और प्रो-एपोप्टोटिक समकक्षों (बीएएक्स, बीएके, बीआईएम, प्यूमा, एनओएक्सए) के बीच एक गतिशील संतुलन द्वारा नियंत्रित होता है। कैंसर कोशिकाएं असाधारण परिष्कार के साथ इस संतुलन का फायदा उठाती हैं: BCL2 ओवरएक्प्रेशन, MCL1 प्रवर्धन, p53 उत्परिवर्तन, और AKT हाइपरएक्टिवेशन प्रत्येक तराजू को जीवित रहने की ओर ले जाता है, जो अक्सर विशिष्ट एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन पर लक्षित निर्भरता पैदा करता है।
आंतरिक एपोप्टोसिस से गुजरने का निर्णय बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली (ओएमएम) पर किया जाता है। एंटी-एपोप्टोटिक बीसीएल2-फ़ैमिली प्रोटीन (बीसीएल2, बीसीएल-एक्सएल, एमसीएल1) प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन को उनके हाइड्रोफोबिक बीएच3-बाइंडिंग ग्रूव में अलग करते हैं। जब तनाव संकेत एक सीमा से अधिक हो जाते हैं, तो BH3-केवल प्रोटीन (BIM, PUMA, BAD, NOXA) BCL2/BCL-XL पृथक्करण क्षमता पर हावी हो जाते हैं, BAX/BAK को ओलिगोमेराइज़ में मुक्त कर देते हैं और OMM में छिद्र बनाते हैं। यह माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता (एमओएमपी) साइटोक्रोम सी जारी करता है, एपोप्टोसोम गठन और कैस्पेज़ कैस्केड सक्रियण को ट्रिगर करता है - सेलुलर विध्वंस के लिए एक तरफा द्वार।
आंतरिक एपोप्टोसिस से गुजरने का निर्णय बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली (ओएमएम) पर किया जाता है। एंटी-एपोप्टोटिक बीसीएल2-फ़ैमिली प्रोटीन (बीसीएल2, बीसीएल-एक्सएल, एमसीएल1) प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन को उनके हाइड्रोफोबिक बीएच3-बाइंडिंग ग्रूव में अलग करते हैं। जब तनाव संकेत एक सीमा से अधिक हो जाते हैं, तो BH3-केवल प्रोटीन (BIM, PUMA, BAD, NOXA) BCL2/BCL-XL पृथक्करण क्षमता पर हावी हो जाते हैं, BAX/BAK को ओलिगोमेराइज़ में मुक्त कर देते हैं और OMM में छिद्र बनाते हैं। यह माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता (एमओएमपी) साइटोक्रोम सी जारी करता है, एपोप्टोसोम गठन और कैस्पेज़ कैस्केड सक्रियण को ट्रिगर करता है - सेलुलर विध्वंस के लिए एक तरफा द्वार।
आंतरिक एपोप्टोसिस मार्ग
एंटी-एपोप्टोटिक बीसीएल2, बीसीएल-एक्सएल, और एमसीएल1 सी-टर्मिनल ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिकॉप्टर के माध्यम से ओएमएम पर कब्जा कर लेते हैं। उनके हाइड्रोफोबिक BH3-बाइंडिंग ग्रूव्स प्रो-एपोप्टोटिक BAX मोनोमर्स और BH3-ओनली प्रोटीन (BIM, PUMA, BAD, NOXA) को अलग करते हैं, जो सहज माइटोकॉन्ड्रियल छिद्र निर्माण को रोकते हैं।
डीएनए क्षति PUMA (BBC3) और NOXA (PMAIP1) के p53-मध्यस्थ प्रतिलेखन को संचालित करती है। ग्रोथ फैक्टर की वापसी AKT-मध्यस्थता वाले BAD फॉस्फोराइलेशन को कम करती है, जिससे सक्रिय BAD जारी होता है। ऑन्कोजीन सक्रियण (MYC) BIM प्रतिलेखन को अपग्रेड करता है। ये BH3-केवल प्रोटीन BCL2/BCL-XL बाइंडिंग क्षमता को प्रभावित करते हैं।
अनसेक्वेस्टेड बीएच3-ओनली प्रोटीन और 'एक्टिवेटर' प्रोटीन (टीबीआईडी, बीआईएम) सीधे बीएक्स और बीएके से संपर्क करते हैं, जिससे गठनात्मक परिवर्तन प्रेरित होते हैं जो उनके ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन को उजागर करते हैं। OMM में लिपिडिक छिद्रों में BAX/BAK ऑलिगोमेराइज - माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता (MOMP) - एपोप्टोसिस के लिए एक अपरिवर्तनीय प्रतिबद्धता।
एमओएमपी इंटरमेम्ब्रेन स्पेस से साइटोक्रोम सी, एसएमएसी/डियाब्लो, एचटीआरए2/ओएमआई और एआईएफ जारी करता है। साइटोक्रोम c APAF1 को बांधता है, जो (dATP के साथ) ऑलिगोमेराइज़ होकर एक हेप्टामेरिक व्हील - एपोप्टोसोम में बदल जाता है। एपोप्टोसोम प्रो-कैस्पेज़-9 को भर्ती और सक्रिय करता है।
सक्रिय कैसपेज़-9 विघटित होता है और प्रभावकार कैसपेज़-3 और -7 को सक्रिय करता है। कैस्पेज़-3 PARP1, लैमिन्स, β-एक्टिन और CAD (कैस्पेज़-सक्रिय DNase) सहित 500 से अधिक सेलुलर सब्सट्रेट्स को तोड़ता है। सीएडी इंटरन्यूक्लियोसोमल लिंकर्स पर परमाणु डीएनए को खंडित करता है, जिससे एपोप्टोसिस की विशिष्ट डीएनए सीढ़ी का निर्माण होता है।
संवैधानिक रूप से सक्रिय AKT फॉस्फोराइलेट्स BAD (Ser136), BAD-14-3-3 अनुक्रम को बनाए रखता है और BCL2 विस्थापन को रोकता है। AKT, PUMA और NOXA के प्रतिलेखन को दबाते हुए, MDM2 के माध्यम से p53 को भी नीचा दिखाता है। इसलिए पीटीईएन हानि संवैधानिक AKT गतिविधि के माध्यम से गहरा एपोप्टोटिक प्रतिरोध पैदा करती है।
कुछ हेमेटोलॉजिक दुर्दमताएं दृढ़ता से बीसीएल2 पर निर्भर होती हैं क्योंकि प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन माइटोकॉन्ड्रियल मृत्यु सीमा के पास अनुक्रमित होते हैं। अन्य ट्यूमर एमसीएल1, बीसीएल-एक्सएल या एक साथ कई प्रोटीनों पर अधिक निर्भर होते हैं, और अभिव्यक्ति स्वचालित रूप से निर्भरता प्रकट नहीं करती है। टीपी53 हानि कुछ संदर्भों में तनाव-प्रेरित एपोप्टोसिस को बदल सकती है लेकिन सभी टीपी53-उत्परिवर्ती ट्यूमर को मोटे तौर पर कीमोथेरेपी के लिए प्रतिरोधी नहीं बनाती है।
वेनेटोक्लैक्स एक बीसीएल2-निर्देशित बीएच3 अनुकृति है जिसका परिभाषित सीएलएल/एसएलएल आबादी में वर्तमान एफडीए-लेबल उपयोग है और, संयोजन में, एक परिभाषित नव निदान एएमएल आबादी; यह मल्टीपल मायलोमा के लिए FDA-अनुमोदित नहीं है। BH3 प्रोफाइलिंग चयनित पेप्टाइड्स के लिए माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रिया को मापता है और यह मुख्य रूप से एक सार्वभौमिक नैदानिक भविष्यवक्ता के बजाय एक शोध और अनुवाद संबंधी परख है। एमसीएल1, बीसीएल-एक्सएल या एकाधिक एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन को लक्षित करने वाले एजेंट संकेत- और परीक्षण-विशिष्ट बने रहते हैं।
एमओएमपी क्या है और एपोप्टोसिस में यह नो रिटर्न का बिंदु क्यों है?
MOMP (माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता) बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में BAX/BAK छिद्रों का निर्माण है। एक बार जब एमओएमपी होता है, तो साइटोक्रोम सी जारी होता है और एपोप्टोसोम अपरिवर्तनीय रूप से इकट्ठा होता है। भले ही एमओएमपी के बाद कैसपेज़ बाधित हो, कोशिकाएं एआईएफ और एंडोजी के माध्यम से कैसपेज़-स्वतंत्र मृत्यु से गुजरती हैं। यह MOMP को अपरिवर्तनीय एपोप्टोटिक प्रतिबद्धता घटना बनाता है।
MYC-ओवरएक्सप्रेसिंग कोशिकाओं को जीवित रहने के लिए BCL2 की आवश्यकता क्यों है?
एमवाईसी ओवरएक्प्रेशन विरोधाभासी रूप से एपोप्टोटिक प्रोग्राम को ट्यूमर-दमनकारी सुरक्षा के रूप में सक्रिय करता है - एआरएफ-मध्यस्थता पी53 स्थिरीकरण और प्रत्यक्ष बीआईएम अपग्रेडेशन के माध्यम से। इस ऑन्कोजीन-प्रेरित एपोप्टोसिस से बचने के लिए MYC-संचालित कैंसर कोशिकाओं के लिए, उन्हें आक्रामक बी-सेल लिंफोमा में MYC और BCL2 परिवर्तनों की सह-घटना को समझाते हुए, एपोप्टोटिक कैस्केड को दबाने के लिए BCL2 ओवरएक्प्रेशन, p53 हानि, या MCL1 प्रवर्धन को सह-प्राप्त करना होगा।
वेनेटोक्लैक्स कुछ रोगियों में इतनी तेजी से कैसे काम करता है?
वेनेटोक्लैक्स तुरंत काम करता है क्योंकि यह सीधे बीसीएल2 के हाइड्रोफोबिक खांचे पर कब्जा कर लेता है, प्री-लोडेड बीएच3-केवल प्रोटीन (विशेष रूप से बीआईएम) जारी करता है जो पहले से ही प्राइमेड ट्यूमर कोशिकाओं में बीसीएल2 से बंधे होते हैं। अत्यधिक बीसीएल2-निर्भर सीएलएल में, माइटोकॉन्ड्रिया 'मृत्यु के लिए तैयार' हैं - बाध्य प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन से संतृप्त - तत्काल साइटोक्रोम सी रिलीज और कैस्पेज़ सक्रियण को ट्रिगर करने के लिए केवल बीसीएल2 प्लग के विस्थापन की आवश्यकता होती है।
समझें कि ट्यूमर दमन करने वाले जीन - जिनमें टीपी53, बीआरसीए1, पीटीईएन और आरबी1 शामिल हैं - जीनोम के ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं, और जब वे कैंसर में खो जाते हैं तो क्या होता है।
कैसे बीसीएल2-परिवार के प्रोटीन माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोसिस निर्णय को नियंत्रित करते हैं, कैसे कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने के लिए बीसीएल2/एमसीएल1 अतिअभिव्यक्ति का फायदा उठाती हैं, और कैसे वेनेटोक्लैक्स बीसीएल2 निर्भरता का फायदा उठाता है।
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