शीर्ष ट्यूमर दमनकारी जीन की व्याख्या

दो-हिट परिकल्पना और बायैलेलिक ट्यूमर सप्रेसर निष्क्रियता

न्युडसन के दो-हिट मॉडल का प्रस्ताव है कि कैंसर के लिए ट्यूमर दबाने वाले जीन के दोनों एलील्स को निष्क्रिय करना आवश्यक है। वंशानुगत रेटिनोब्लास्टोमा में, रोगियों को एक उत्परिवर्ती आरबी 1 एलील (पहला हिट) विरासत में मिलता है और ट्यूमर विकसित करने के लिए शेष एलील (दूसरा हिट) में केवल एक दैहिक उत्परिवर्तन की आवश्यकता होती है - यह बताते हुए कि वंशानुगत कैंसर कम उम्र में और कई साइटों पर क्यों दिखाई देते हैं।

छिटपुट कैंसर में, दोनों हिट एक ही दैहिक कोशिका में स्वतंत्र रूप से होने चाहिए, जो बाद में शुरुआत और एकतरफा प्रस्तुति को समझाती है। यही सिद्धांत ली-फ्रामेनी सिंड्रोम में टीपी53, वंशानुगत स्तन कैंसर में बीआरसीए1 और पारिवारिक एडिनोमेटस पॉलीपोसिस में एपीसी पर लागू होता है। ट्यूमर शमन हानि के डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग परिणाम चिकित्सीय कमजोरियों को परिभाषित करते हैं - बीआरसीए 1 हानि PARP अवरोधक सिंथेटिक घातकता पैदा करती है; PTEN हानि PI3K/AKT/mTOR मार्ग निर्भरता पैदा करती है।

टीपी53: जीनोम का संरक्षक

टीपी53 मानव कैंसर में सबसे अधिक बार उत्परिवर्तित जीन है, जो सभी प्रकार के ट्यूमर के 50% से अधिक में परिवर्तित होता है। पी53 प्रोटीन तनाव संकेतों को एकीकृत करता है - डीएनए डबल-स्ट्रैंड टूटता है (एटीएम के माध्यम से), ऑन्कोजीन सक्रियण (एआरएफ/सीडीकेएन2ए के माध्यम से), और हाइपोक्सिया (एचआईएफ1ए के माध्यम से) - और यह तय करता है कि प्रभावित कोशिका को गिरफ्तार करना चाहिए, मरम्मत करनी चाहिए, बूढ़ा होना चाहिए या एपोप्टोसिस से गुजरना चाहिए।

डीएनए क्षति के बाद, पी53 को इसके प्रमुख नकारात्मक नियामक एमडीएम2 के निषेध द्वारा स्थिर किया जाता है, फिर ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सीडीकेएन1ए (एन्कोडिंग पी21) को सक्रिय किया जाता है। p21 CDK2 और CDK4 कॉम्प्लेक्स को बांधता है और निष्क्रिय करता है, जिससे G1 कोशिका चक्र रुक जाता है। यदि क्षति की मरम्मत नहीं की जा सकती है, तो p53 BAX और PUMA सहित प्रो-एपोप्टोटिक लक्ष्यों को सक्रिय करता है, माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता और आंतरिक एपोप्टोसिस मार्ग की शुरुआत करता है।

रोगजनक जर्मलाइन टीपी53 वेरिएंट ली-फ्रामेनी सिंड्रोम का कारण बनते हैं। एक एनसीआई समूह ने बताया कि 70 वर्ष की आयु तक संचयी कैंसर की घटनाएं 100% तक पहुंच जाती हैं, जिसमें लिंग, आयु, प्रकार और कैंसर के प्रकार के आधार पर पर्याप्त भिन्नता होती है। छिटपुट कैंसर में टीपी53 उत्परिवर्तन का स्पेक्ट्रम उल्लेखनीय रूप से सुसंगत है: अधिकांश गलत उत्परिवर्तन हैं जो एक स्थिर लेकिन गैर-कार्यात्मक प्रोटीन का उत्पादन करते हैं, जो अक्सर शेष जंगली प्रकार के एलील पर प्रमुख-नकारात्मक प्रभाव डालते हैं।

बीआरसीए1 और समजात पुनर्संयोजन

बीआरसीए1 एक बहुक्रियाशील प्रोटीन है, लेकिन इसकी महत्वपूर्ण ट्यूमर शमन भूमिका समजात पुनर्संयोजन (एचआर) में निहित है - डीएनए डबल-स्ट्रैंड टूटने की उच्च-निष्ठा मरम्मत। BRCA1 को सेकंड के भीतर साइटों को तोड़ने के लिए भर्ती किया जाता है, जहां यह PALB2, BRCA2 और RAD51 सहित एक बहु-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स को न्यूक्लियेट करता है जो वफादार अनुक्रम पुनर्निर्माण के लिए टेम्पलेट के रूप में बरकरार बहन क्रोमैटिड का उपयोग करता है।

बीआरसीए1 फ़ंक्शन का नुकसान कोशिकाओं को गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (एनएचईजे) और माइक्रोहोमोलॉजी-मीडिएटेड एंड जॉइनिंग (एमएमईजे) सहित त्रुटि-प्रवण मरम्मत मार्गों पर भरोसा करने के लिए मजबूर करता है, जो समय के साथ जमा होने वाले विलोपन और अनुवाद का परिचय देते हैं। यह 'बीआरसीएनेस' फेनोटाइप एक लक्षित भेद्यता पैदा करता है: PARP अवरोधक (ओलापैरिब, निरापैरिब) सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर मार्ग को अवरुद्ध करके सिंथेटिक घातकता का फायदा उठाते हैं, जिस पर बीआरसीए1-कमी वाली कोशिकाएं निर्भर करती हैं।

जर्मलाइन बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के वाहकों को जीवनकाल में लगभग 50-70% स्तन कैंसर का खतरा और 40-45% डिम्बग्रंथि कैंसर का खतरा होता है। बीआरसीए1 वाहकों में 35-40 वर्ष की आयु तक जोखिम कम करने वाली सैल्पिंगो-ओफोरेक्टॉमी डिम्बग्रंथि के कैंसर की मृत्यु दर को काफी कम कर देती है।

पीटीईएन और पीआई3के पाथवे नियंत्रण

पीटीईएन एक दोहरी-विशिष्टता वाला फॉस्फेट है, जिसकी लिपिड फॉस्फेट गतिविधि पीआईपी3 को पीआईपी2 में डिफॉस्फोराइलेट करती है, जो सीधे पीआई3के की गतिविधि का विरोध करती है। यह पीटीईएन को पीआई3के/एकेटी/एमटीओआर अक्ष के प्राथमिक नकारात्मक नियामक के रूप में रखता है - मानव कैंसर में सबसे आम तौर पर सक्रिय ऑन्कोजेनिक मार्ग, जो 70% से अधिक ट्यूमर में बदल जाता है।

पीटीईएन के नुकसान के परिणामस्वरूप संवैधानिक एकेटी सक्रियण और अनियंत्रित एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग, प्रोटीन संश्लेषण, मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग और सेल अस्तित्व में वृद्धि होती है। जर्मलाइन पीटीईएन उत्परिवर्तन काउडेन सिंड्रोम का कारण बनता है, जबकि ग्लियोब्लास्टोमा, प्रोस्टेट कैंसर और एंडोमेट्रियल कैंसर के ~30% में दैहिक हानि होती है। PI3Kα अवरोधक एल्पेलिसिब को PIK3CA-उत्परिवर्ती स्तन कैंसर के लिए अनुमोदित किया गया है, और AKT अवरोधक PTEN-कमी वाले ट्यूमर में सक्रिय हैं।

आरबी1 और सेल साइकिल प्रतिबंध बिंदु

रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन (पीआरबी, आरबी1 द्वारा एन्कोडेड) जी1 प्रतिबंध बिंदु का आणविक प्रवर्तक है। अपनी सक्रिय हाइपोफॉस्फोराइलेटेड अवस्था में, पीआरबी ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को बांधता है और एस-चरण जीन को शांत करने के लिए हिस्टोन डीएसेटाइलिस को भर्ती करता है। सीडीके4/सीडीके6-साइक्लिन डी जी1 के मध्य के दौरान फॉस्फोराइलेट पीआरबी को कॉम्प्लेक्स करता है, ई2एफ जारी करता है और अपरिवर्तनीय रूप से कोशिका को विभाजन के लिए प्रतिबद्ध करता है।

बायैलेलिक आरबी1 निष्क्रियता रेटिनोब्लास्टोमा का कारण बनती है, जो नुडसन के दो-हिट मॉडल का प्रोटोटाइप है। छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (~90%) में दैहिक आरबी1 हानि लगभग सार्वभौमिक है, जो मूत्राशय के कैंसर और ओस्टियोसारकोमा में आम है। लगभग हर मानव कैंसर किसी न किसी स्तर पर आरबी मार्ग को बाधित करता है - आरबी1 उत्परिवर्तन, सीडीकेएन2ए विलोपन, सीडीके4 प्रवर्धन, या साइक्लिन डी ओवरएक्प्रेशन के माध्यम से - ऑन्कोजेनेसिस में सबसे सार्वभौमिक रूप से लक्षित कोशिका चक्र नियंत्रण के रूप में प्रतिबंध बिंदु को रेखांकित करता है।

एटीएम और डीएनए क्षति प्रतिक्रिया

एटीएम एक मास्टर काइनेज है जो डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (एमआरएन कॉम्प्लेक्स द्वारा पता लगाया गया) की भौतिक उपस्थिति को एक समन्वित सेलुलर प्रतिक्रिया में परिवर्तित करता है। क्षति के कुछ ही मिनटों के भीतर, एटीएम फॉस्फोराइलेट्स H2AX (माइक्रोस्कोपी द्वारा दिखाई देने वाले γH2AX फॉसी का निर्माण), CHK2, BRCA1 और p53 को सक्रिय करता है, साथ ही G1/S, इंट्रा-एस और G2/M पर मरम्मत और चौकियों को स्थापित करने को सक्रिय करता है।

बायैलेलिक जर्मलाइन एटीएम परिवर्तन से गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया होता है, जबकि विषमयुग्मजी रोगजनक वेरिएंट कुछ कैंसर के खतरे को बढ़ा सकते हैं। ट्यूमर एटीएम हानि का उपचार बायोमार्कर के रूप में अध्ययन किया जा रहा है, लेकिन इसे बीआरसीए1/2 हानि के साथ विनिमेय या ट्यूमर प्रकारों में प्लैटिनम या PARP निषेध की प्रतिक्रिया के प्रमाण के रूप में नहीं माना जाना चाहिए।

सीडीकेएन2ए: दो सप्रेसर्स, एक लोकस

सीडीकेएन2ए एक ठोस कारण से मानव कैंसर में सबसे अधिक बार हटाए जाने वाले लोकी में से एक है: यह ओवरलैपिंग रीडिंग फ्रेम से दो पूरी तरह से अलग ट्यूमर दमन प्रोटीन को एनकोड करता है। p16INK4a pRb फॉस्फोराइलेशन को रोकने के लिए CDK4/CDK6 को रोकता है, सीधे G1 चेकपॉइंट की सुरक्षा करता है। पी14एआरएफ न्यूक्लियोलस में एमडीएम2 को अलग करता है, जिससे पी53 स्थिरता और गतिविधि बढ़ती है।

इसलिए एक एकल CDKN2A विलोपन एक साथ RB और p53 दोनों मार्गों को अक्षम कर देता है - तीन सबसे महत्वपूर्ण ट्यूमर दमन सर्किट में से दो। होमोजीगस विलोपन ~50% मेलानोमा, ~30% ग्लियोब्लास्टोमा और लगभग सभी अग्नाशय कैंसर में होता है। P16INK4a प्रमोटर भी कैंसर और पूर्व-कैंसर वाले क्षेत्रों में सबसे आम मिथाइलेशन-साइलेंस्ड लोकी में से एक है।