PTEN जीन फ़ंक्शन
फॉस्फेट और टेन्सिन होमोलोग
सिंहावलोकन
टीपी53 के बाद पीटीईएन दूसरा सबसे अधिक बार उत्परिवर्तित ट्यूमर दबाने वाला है, जो ग्लियोब्लास्टोमा, एंडोमेट्रियल और प्रोस्टेट कैंसर के ~30% में खो जाता है। चूंकि PIP3 फॉस्फेट PI3K का विरोध करता है, PTEN हानि PI3K हाइपरएक्टिवेशन के समतुल्य संवैधानिक AKT/mTOR सिग्नलिंग बनाता है - लेकिन ड्रगेबल उत्परिवर्ती एंजाइम लक्ष्य के बिना। जर्मलाइन पीटीईएन उत्परिवर्तन काउडेन सिंड्रोम (~85% जीवनकाल स्तन कैंसर जोखिम, ~35% एंडोमेट्रियल जोखिम) का कारण बनता है। AKT अवरोधक (कैपिवासर्टिब, CAPItello-291) आइसोफॉर्म-चयनात्मक PI3K अवरोधकों की तुलना में PTEN हानि को अधिक सीधे संबोधित करते हैं। न्यूक्लियर पीटीईएन फ़ंक्शन स्वतंत्र रूप से एचआर पाथवे सपोर्ट के माध्यम से क्रोमोसोमल स्थिरता को बनाए रखता है, जो पीटीईएन-नल ट्यूमर में एचआरडी जैसी भेद्यता का सुझाव देता है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
टीपी53 के बाद पीटीईएन दूसरा सबसे अधिक बार उत्परिवर्तित ट्यूमर दबाने वाला है, जो ग्लियोब्लास्टोमा, एंडोमेट्रियल और प्रोस्टेट कैंसर के ~30% में खो जाता है। PIP3 फॉस्फेट के रूप में जो सीधे PI3K गतिविधि का विरोध करता है, PTEN हानि कार्यात्मक रूप से संवैधानिक PI3K सक्रियण के बराबर है - लेकिन PIK3CA उत्परिवर्तन प्रदान करने वाले ड्रगेबल उत्परिवर्ती एंजाइम साइट के बिना। परमाणु पीटीईएन स्वतंत्र रूप से डीएसबी और एपीसी जटिल विनियमन में आरएडी51 प्रतिधारण के माध्यम से क्रोमोसोमल स्थिरता को बनाए रखता है, जो इसके साइटोप्लास्मिक लिपिड फॉस्फेट फ़ंक्शन से यांत्रिक रूप से अलग ट्यूमर दमन की दूसरी परत प्रदान करता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
पीआई3के (आरटीके या आरएएस द्वारा सक्रिय) इनोसिटोल रिंग की डी3 स्थिति पर पीआईपी2→पीआईपी3 को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे प्लाज्मा झिल्ली के आंतरिक पत्रक पर दूसरा मैसेंजर पीआईपी3 उत्पन्न होता है।
पीटीईएन अपने फॉस्फेट डोमेन के माध्यम से पीआईपी3→पीआईपी2 को डिफॉस्फोराइलेट करता है, झिल्ली पर पीआईपी3 एकाग्रता को कम करता है और वास्तविक समय में सीधे पीआई3के गतिविधि का मुकाबला करता है।
न्यूक्लियर पीटीईएन (एनईडीडी4-1 द्वारा विमुद्रीकरण के माध्यम से आयातित) डीएसबी में आरएडी51 प्रतिधारण को बढ़ावा देता है, जो लिपिड फॉस्फेट फ़ंक्शन से स्वतंत्र एचआर निष्ठा और क्रोमोसोमल स्थिरता में योगदान देता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
ई3 लिगेज जो परमाणु आयात और (उच्च अभिव्यक्ति पर) गिरावट के लिए पीटीईएन को सर्वव्यापी बनाता है
पीटीईएन लिपिड फॉस्फेट गतिविधि को बांधें और रोकें; मेलेनोमा में बार-बार उत्परिवर्तित
यूबिकिटिन लिगेज/डब जोड़ी पीटीईएन स्थिरता को विनियमित करती है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
AKT झिल्ली भर्ती और सक्रियण को कम करता है
प्रोटीन संश्लेषण, अस्तित्व और चयापचय को क्षीण करता है
एचआर निष्ठा को बढ़ावा देता है; गुणसूत्र स्थिरता
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
स्वत: बाधित बंद संरचना; कम झिल्ली एसोसिएशन
परमाणु आयात; डीएसबी में एचआर का स्थिरीकरण
सक्रिय-साइट पहुंच को अवरुद्ध करता है; लिपिड फॉस्फेट गतिविधि को कम करता है
रोग तंत्र
टीपी53 के बाद पीटीईएन दूसरा सबसे आम तौर पर उत्परिवर्तित ट्यूमर दमनकर्ता है। दैहिक हानि ~30% ग्लियोब्लास्टोमा, प्रोस्टेट कैंसर और एंडोमेट्रियल कैंसर में होती है। जर्मलाइन उत्परिवर्तन के कारण काउडेन सिंड्रोम (एकाधिक हैमार्टोमास, उच्च स्तन/थायराइड/एंडोमेट्रियल कैंसर का खतरा) होता है। पीटीईएन हानि पीआई3के/एकेटी मार्ग पर निर्भरता पैदा करती है, जो मार्ग अवरोधकों के अध्ययन को तर्कसंगत बनाती है। पीटीईएन की कमी वाले ट्यूमर के लिए विशिष्ट चिकित्सीय चुनौतियाँ: (1) पीटीईएन हानि दवा देने योग्य एंजाइम को सक्रिय करने के बजाय ब्रेक को खत्म कर देती है; PI3Kα अवरोधकों ने PTEN-null बनाम PIK3CA-उत्परिवर्ती ट्यूमर में एकल-एजेंट प्रभावकारिता को कम कर दिया है क्योंकि PIP3 को कई p110 आइसोफॉर्म द्वारा उत्पन्न किया जा सकता है। (2) कैपिवासर्टिब डाउनस्ट्रीम में पाथवे सक्रियण को संबोधित करता है; CAPItello-291 बायोमार्कर-परिवर्तित आबादी में, माध्य पीएफएस कैपिवसर्टिब प्लस फुलवेस्ट्रेंट के साथ 7.3 महीने था, जबकि प्लेसबो प्लस फुलवेस्ट्रेंट के साथ 3.1 महीने था। (3) एमटीओआर अवरोधक पीटीईएन-हानि वाले कैंसर में मामूली गतिविधि दिखाते हैं लेकिन फीडबैक एकेटी पुनर्सक्रियन द्वारा सीमित होते हैं। (4) परमाणु पीटीईएन हानि जीनोमिक अस्थिरता से जुड़ी है और डीएनए-मरम्मत भेद्यता के संभावित मार्कर के रूप में इसका अध्ययन किया जा रहा है।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·PI3K-AKT-mTOR सिग्नलिंग
- ·पीआई3के मार्ग का पीटीईएन विनियमन
- ·सजातीय पुनर्संयोजन (परमाणु पीटीईएन)
- ·एपोप्टोसिस
रोग संघ
- ·काउडेन सिंड्रोम
- ·ग्लियोब्लास्टोमा
- ·प्रोस्टेट कैंसर
- ·एंडोमेट्रियल कैंसर
- ·ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर
अनुसंधान गतिविधि
PTEN एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 40+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न PTEN
पीटीईएन क्या करता है?
पीटीईएन एक लिपिड फॉस्फेट है जो पीआईपी3 को वापस पीआईपी2 में डिफॉस्फोराइलेट करता है, सीधे पीआई3के कीनेस गतिविधि का विरोध करता है और पीआई3के/एकेटी/एमटीओआर सिग्नलिंग अक्ष को दबाता है। यह पीटीईएन को मानव कैंसर में सबसे आम तौर पर सक्रिय ऑन्कोजेनिक मार्ग पर प्राथमिक ब्रेक के रूप में रखता है।
किस कैंसर में पीटीईएन नष्ट हो जाता है?
लगभग 30% ग्लियोब्लास्टोमा और प्रोस्टेट कैंसर में और अक्सर एंडोमेट्रियल, स्तन और थायरॉयड कैंसर में पीटीईएन नष्ट हो जाता है या परिवर्तित हो जाता है। जर्मलाइन पीटीईएन उत्परिवर्तन काउडेन सिंड्रोम का कारण बनता है, जो दो-हिट तंत्र के माध्यम से स्तन, थायरॉयड और एंडोमेट्रियल कैंसर का कारण बनता है।
क्या पीटीईएन हानि को दवाओं से लक्षित किया जा सकता है?
पीटीईएन के नुकसान के परिणामस्वरूप संवैधानिक एकेटी सक्रियण होता है, जिससे पीआई3के/एमटीओआर मार्ग पर चयनात्मक निर्भरता पैदा होती है। PI3Kα अवरोधक (अल्पेलिसिब) और AKT अवरोधक (कैपिवसर्टिब) पीटीईएन-नुकसान वाले ट्यूमर के लिए अनुमोदित हैं या देर से परीक्षण में हैं, हालांकि रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस के माध्यम से प्रतिपूरक पुनर्सक्रियन एक सामान्य प्रतिरोध तंत्र है।
पीटीईएन और एकेटी के बीच क्या संबंध है?
पीटीईएन और एकेटी प्रत्यक्ष कार्यात्मक विरोध में हैं: पीटीईएन पीआईपी3 को हटा देता है, लिपिड दूसरा संदेशवाहक जो सक्रियण के लिए प्लाज्मा झिल्ली में एकेटी को भर्ती करता है। इसलिए PTEN हानि AKT हाइपरएक्टिवेशन के बराबर होती है, जो डाउनस्ट्रीम mTORC1 गतिविधि को चलाती है जो प्रोटीन संश्लेषण, चयापचय और कोशिका अस्तित्व को नियंत्रित करती है।
PI3K पाथवे सक्रियण और ड्रगेबिलिटी के संदर्भ में PTEN हानि PIK3CA उत्परिवर्तन से कैसे भिन्न है?
पीटीईएन हानि और पीआईके3सीए सक्रिय उत्परिवर्तन दोनों के परिणामस्वरूप पीआईपी3 और संवैधानिक एकेटी/एमटीओआर सिग्नलिंग में वृद्धि होती है, लेकिन चिकित्सीय निहितार्थ काफी भिन्न होते हैं। PIK3CA उत्परिवर्तन एक परिवर्तित किनेज़ डोमेन के साथ एक अतिसक्रिय एंजाइम बनाता है जिसे एल्पेलिसिब (PI3Kα-चयनात्मक) द्वारा चुनिंदा रूप से बाधित किया जा सकता है। पीटीईएन हानि पूरी तरह से फॉस्फेट को हटा देती है - सभी PI3K आइसोफॉर्म (p110α, p110β, p110δ) अब एक प्रमुख ड्रगेबल लक्ष्य के बिना अनियंत्रित PIP3 संचय में योगदान करते हैं। इसका मतलब है कि PI3Kα-चयनात्मक अवरोधक जैसे एल्पेलिसिब ने PIK3CA-उत्परिवर्ती ट्यूमर की तुलना में PTEN-शून्य ट्यूमर में प्रभावकारिता कम कर दी है; पीटीईएन की कमी वाली बीमारी के लिए पैन-पीआई3के या एकेटी इनहिबिटर (कैपिवसर्टिब) अधिक उपयुक्त हैं।
काउडेन सिंड्रोम क्या है और पीटीईएन जर्मलाइन म्यूटेशन से कैंसर का क्या खतरा होता है?
काउडेन सिंड्रोम (पीटीईएन हैमार्टोमा ट्यूमर सिंड्रोम) एक ऑटोसोमल प्रमुख विकार है जो जर्मलाइन पीटीईएन उत्परिवर्तन के कारण होता है, जिसमें कई हैमार्टोमास (सौम्य अतिवृद्धि) और नाटकीय रूप से बढ़े हुए कैंसर के खतरे होते हैं: ~85% जीवनकाल स्तन कैंसर का जोखिम, ~35% एंडोमेट्रियल कैंसर का जोखिम, ~35% थायरॉयड कैंसर का जोखिम, और ऊंचा कोलोरेक्टल और गुर्दे के कैंसर का खतरा। चेहरे के ट्राइचिलेम्मोमास, ओरल पेपिलोमाटोसिस और मैक्रोसेफली पैथोग्नोमोनिक शारीरिक निष्कर्ष हैं जो आनुवंशिक परीक्षण को प्रेरित करते हैं। निगरानी अनुशंसाओं में 25 वर्ष की आयु से वार्षिक मैमोग्राफी, वार्षिक थायरॉइड अल्ट्रासाउंड, और 30-35 वर्ष की आयु से वार्षिक एंडोमेट्रियल नमूनाकरण शामिल हैं।
PIK3CA उत्परिवर्तन की तुलना में PTEN को चिकित्सीय रूप से लक्षित करना कठिन क्यों है?
मूलभूत चुनौती यह है कि पीटीईएन एक ट्यूमर दमनकर्ता है जिसका नुकसान ही समस्या है - आप अनुपस्थित प्रोटीन को रोक नहीं सकते हैं। इसलिए चिकित्सीय दृष्टिकोण को पीटीईएन के बजाय पीटीईएन हानि के डाउनस्ट्रीम परिणामों को लक्षित करना चाहिए। रणनीतियों में शामिल हैं: (1) एकेटी अवरोधक (कैपिवासर्टिब) जो डाउनस्ट्रीम में संवैधानिक एकेटी सक्रियण को लक्षित करते हैं; (2) एमटीओआरसी1-आश्रित वृद्धि के लिए एमटीओआर अवरोधक (एवेरोलिमस); (3) पैन-पीआई3के अवरोधक जो पीआईपी3 संचय में योगदान देने वाले सभी पी110 आइसोफॉर्म को दबा देते हैं। ये सभी दृष्टिकोण प्रतिक्रिया समस्या का सामना करते हैं - mTORC1 निषेध IRS-1 नकारात्मक प्रतिक्रिया से राहत देता है और PI3K को पुनः सक्रिय करता है, जिससे प्रतिपूरक AKT सक्रियण बनता है जो प्रभावकारिता को सीमित करता है।