MDM2 जीन फ़ंक्शन
एमडीएम2 प्रोटो-ओन्कोजीन
सिंहावलोकन
एमडीएम2 पी53 का प्राथमिक नकारात्मक नियामक है, जो ई3 यूबिकिटिन लिगेज के रूप में कार्य करता है जो प्रोटीसोमल गिरावट के लिए पी53 को लक्षित करता है। एमडीएम2 प्रवर्धन जंगली प्रकार के टीपी53 ट्यूमर में पी53 मार्ग निष्क्रियता का एक तंत्र है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
एमडीएम2 पी53 के लिए प्रमुख ई3 यूबिकिटिन लिगेज है। यह p53 ट्रांसएक्टिवेशन डोमेन को बांधता है, ट्रांसक्रिप्शन को ब्लॉक करता है, और प्रोटीसोमल डिग्रेडेशन के लिए p53 Lys अवशेषों को पॉलीयूबिकिटेट करता है। एमडीएम2 स्वयं एक पी53 ट्रांसक्रिप्शनल लक्ष्य है, जो एक नकारात्मक फीडबैक लूप बनाता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
गैर-तनावपूर्ण परिस्थितियों में, एमडीएम2 रिंग डोमेन पी53 एन-टर्मिनल ट्रांसएक्टिवेशन डोमेन को Phe19, Trp23, Leu26 'हाइड्रोफोबिक क्लीफ्ट' पर बांधता है, ट्रांसएक्टिवेशन डोमेन को मास्क करता है और सह-एक्टिवेटर (पी300/सीबीपी) इंटरैक्शन को अवरुद्ध करता है।
एमडीएम2 एक साथ ई3 यूबिकिटिन लिगेज के रूप में कार्य करता है, सी-टर्मिनल लाइसिन अवशेषों (Lys370, Lys372, Lys373, Lys381, Lys382, Lys386) पर p53 को पॉलीयूबिकिटिनेट करता है, CRM1-मध्यस्थता वाले परमाणु निर्यात और 26S प्रोटीसोमल गिरावट के लिए p53 को लक्षित करता है।
एमडीएम4 (एमडीएमएक्स) - एक संरचनात्मक रूप से संबंधित प्रोटीन जिसमें ई3 लिगेज गतिविधि की कमी होती है - सीधे पी53 ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को रोकता है और एमडीएम2 के साथ हेटेरोडिमर्स बनाता है, जिससे एमडीएम2-मध्यस्थता पी53 गिरावट बढ़ जाती है।
एमडीएम2 अवरोधक (इडासानुट्लिन, मिलडेमेटान) एमडीएम2 पर पी53 के हाइड्रोफोबिक क्लेफ्ट बाइंडिंग साइट पर कब्जा कर लेते हैं, पी53 संरचना की नकल करते हैं और एमडीएम2-पी53 इंटरैक्शन को अवरुद्ध करते हैं, टीपी53-जंगली-प्रकार के ट्यूमर में पी53 को स्थिर करते हैं।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
p53 ट्रांसक्रिप्शनल रूप से MDM2 प्रमोटर को सक्रिय करता है, जिससे p53-MDM2 नकारात्मक फीडबैक लूप बनता है
फॉस्फोराइलेट्स एमडीएम2 सेर166/सेर186, परमाणु स्थानीयकरण को बढ़ावा देता है और पी53 गिरावट को बढ़ाता है
एनओएलएस बाइंडिंग के माध्यम से न्यूक्लियोलस में एमडीएम2 को अलग करता है, पी53 सर्वव्यापकता को रोकता है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
पी53 का प्रोटीसोमल क्षरण; p53 मार्ग दमन
एमडीएम2 पीआरबी को बांधता है और सर्वव्यापी बनाता है, पी53-स्वतंत्र तरीके से इसके क्षरण को बढ़ावा देता है
एमडीएम2 डीएनए मरम्मत और उपकला फेनोटाइप से संबंधित अतिरिक्त सब्सट्रेट्स को लक्षित करता है
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
परमाणु प्रवेश; उन्नत p53 गिरावट; उत्तरजीविता समर्थक संकेत
एमडीएम2 फ़ंक्शन को ख़राब करता है; डीएनए क्षति के बाद p53 स्थिरीकरण की अनुमति देता है
एमडीएम2 स्व-ह्रास; MDM2 स्तरों को ठीक करता है
रोग तंत्र
एमडीएम2 प्रवर्धन ट्यूमर में पी53 पाथवे निष्क्रियता का प्रमुख तंत्र है जो वाइल्ड-टाइप टीपी53 को बनाए रखता है - सबसे प्रमुख रूप से अच्छी तरह से विभेदित और डिफरेंशियलेटेड लिपोसारकोमा (~90% एमडीएम2/सीडीके4 सह-प्रवर्धन)। अतिरिक्त एमडीएम2 संवैधानिक रूप से वाइल्ड-टाइप पी53 को ख़राब करता है, टीपी53 उत्परिवर्तन को फेनोकॉपी करता है। एमडीएम2 अवरोधक (नेवेटेमैडलिन, मिलडेमेटान) एमडीएम2-प्रवर्धित एएमएल और वाइल्ड-टाइप टीपी53 के साथ लिपोसारकोमा में एकल-एजेंट प्रतिक्रियाएं दिखाते हैं।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·पी53 सिग्नलिंग मार्ग
- ·यूबिकिटिन-मध्यस्थता प्रोटियोलिसिस
- ·एपोप्टोसिस विनियमन
रोग संघ
- ·नरम ऊतक सार्कोमा
- ·ओस्टियोसारकोमा
- ·तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया
अनुसंधान गतिविधि
MDM2 एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 10+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
एमडीएम2 परीक्षणों को ट्रैक करें
हर दिन नए और परिवर्तित ऑन्कोलॉजी परीक्षण, सरल भाषा में संक्षेपित किए जाते हैं।
कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न MDM2
एमडीएम2 क्या करता है?
एमडीएम2 एक ई3 यूबिकिटिन लिगेज है जो पी53 को पॉलीयूबीकिटिनेट करता है, इसे प्रोटीसोमल डिग्रेडेशन के लिए लक्षित करता है, और सीधे तौर पर पी53 के ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेशन डोमेन को भी रोकता है। ये तंत्र मिलकर प्रमुख p53 नकारात्मक फीडबैक लूप बनाते हैं: p53 MDM2 को सक्रिय करता है, जो फिर p53 को ख़राब कर देता है।
एमडीएम2 प्रवर्धन टीपी53 उत्परिवर्तन के बिना कैंसर का कारण कैसे बनता है?
एमडीएम2 प्रवर्धन से अतिरिक्त एमडीएम2 प्रोटीन उत्पन्न होता है जो संवैधानिक रूप से वाइल्ड-टाइप पी53 को क्षीण करता है, और टीपी53 उत्परिवर्तन की आवश्यकता के बिना पी53 मार्ग को कार्यात्मक रूप से निष्क्रिय कर देता है। एमडीएम2-प्रवर्धित ट्यूमर - विशेष रूप से लिपोसारकोमा - इसलिए जंगली-प्रकार टीपी53 को बनाए रखते हैं और एमडीएम2 अवरोधकों के लिए तर्कसंगत लक्ष्य हैं।
क्या एमडीएम2 को लक्षित करने वाली दवाएं हैं?
एमडीएम2 अवरोधक (आइडासानुटलिन, मिलडेमेटान, नेवटेमाडलिन) एमडीएम2 के पी53-बाइंडिंग पॉकेट पर कब्जा कर लेते हैं, प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को अवरुद्ध करते हैं और पी53 को स्थिर करते हैं। एमडीएम2-एम्प्लीफाइड लिपोसारकोमा और एएमएल में नैदानिक परीक्षण जारी हैं, जहां टीपी53-जंगली-प्रकार के रोगियों में प्रतिक्रियाएं देखी गई हैं।