TP53 जीन फ़ंक्शन
ट्यूमर प्रोटीन पी53
सिंहावलोकन
टीपी53 मानव कैंसर में सबसे अधिक बार उत्परिवर्तित जीन है (सभी ट्यूमर का 50%)। मिसेंस हॉटस्पॉट म्यूटेशन (R175H, R248W, G245S, R273H) p53 ट्यूमर दमनकारी कार्य को समाप्त करते हैं, शेष वाइल्ड-टाइप p53 टेट्रामर्स पर प्रमुख-नकारात्मक प्रभाव डालते हैं, और गेन-ऑफ-फंक्शन ऑन्कोजेनिक गुण प्रदान करते हैं - STAT पाथवे सह-सक्रियण, क्रोमैटिन रीमॉडलिंग, मेटाबॉलिक रिप्रोग्रामिंग, और बढ़ी हुई मेटास्टेटिक क्षमता। एमडीएम2 अवरोधक (इडासानुटलिन, नेवटेमाडलिन) केवल टीपी53-जंगली-प्रकार के ट्यूमर में पी53 गतिविधि को बहाल कर सकते हैं जो एमडीएम2 प्रवर्धन के माध्यम से पी53 को दबाते हैं; TP53-उत्परिवर्ती रोग में उनकी कोई भूमिका नहीं है। मिसेंस-म्यूटेंट पी53 में कार्य को बहाल करना कैंसर की दवा के विकास की केंद्रीय अनसुलझी चुनौतियों में से एक है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
टीपी53 उत्परिवर्तन - सभी मानव कैंसर के 50% से अधिक में मौजूद - पी53 के चेकपॉइंट, एपोप्टोटिक और सेनेसेंस कार्यक्रमों को खत्म कर देते हैं, जीनोम के केंद्रीय तनाव सेंसर को खत्म कर देते हैं। मिसेन्स हॉटस्पॉट म्यूटेशन (R175H, G245S, R248W, R249S, R273H, R282W) न केवल ट्यूमर दमनकारी कार्य को खो देते हैं, बल्कि वाइल्ड-टाइप p53 टेट्रामर्स और गेन-ऑफ-फंक्शन ऑन्कोजेनिक गुणों पर प्रमुख-नकारात्मक गतिविधि प्राप्त करते हैं: संवैधानिक STAT पाथवे सह-सक्रियण, उपन्यास लक्ष्य जीन सेट की क्रोमैटिन रीमॉडलिंग, चयापचय रिप्रोग्रामिंग और जन्मजात प्रतिरोध। एमडीएम2-मध्यस्थता क्षरण। एमडीएम2 अवरोधक केवल ~30% कैंसर में पी53 गतिविधि को बहाल कर सकते हैं जो एमडीएम2 ओवरएक्प्रेशन के माध्यम से पी53 को दबाते हैं जबकि वाइल्ड-टाइप टीपी53 को बनाए रखते हैं - टीपी53-उत्परिवर्ती रोग से एक अलग जैविक श्रेणी।
चरण-दर-चरण तंत्र
डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) को एमआरएन कॉम्प्लेक्स (एमआरई11-आरएडी50-एनबीएस1) द्वारा महसूस किया जाता है, जो ब्रेक साइट पर एटीएम कीनेज को भर्ती और सक्रिय करता है।
एमडीएम2 पृथक्करण पी53 सर्वव्यापीकरण और प्रोटीसोमल क्षरण को रोकता है। Lys382 पर समवर्ती p300/CBP-मध्यस्थता एसिटिलेशन, p53 ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाता है।
स्थिर पी53 टेट्रामेरीज़ और लक्ष्य जीन प्रमोटरों में पी53-प्रतिक्रिया तत्वों को बांधता है, ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सीडीकेएन1ए (एन्कोडिंग पी21) को सक्रिय करता है, जो जी1/एस गिरफ्तारी को लागू करने के लिए सीडीके2/साइक्लिन ई को रोकता है।
यदि डीएनए क्षति अपूरणीय है, तो पी53 प्रो-एपोप्टोटिक लक्ष्य BAX, PUMA (BBC3), और NOXA (PMAIP1) को सक्रिय करता है। ये BH3-केवल प्रोटीन BCL2/BCL-XL को विस्थापित करते हैं, जिससे BAX/BAK ओलिगोमेराइजेशन और माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यीकरण सक्षम होता है।
माइटोकॉन्ड्रिया से जारी साइटोक्रोम सी एपोप्टोसोम बनाने के लिए एपीएएफ1 और कैस्पेज़-9 के साथ जुड़ता है, अपरिवर्तनीय एपोप्टोटिक निष्पादन के लिए प्रभावकार कैस्पेज़-3 और -7 को सक्रिय करता है।
पी53 एक साथ एमडीएम2 को प्रतिलेखित करता है, एक नकारात्मक फीडबैक लूप स्थापित करता है जो मरम्मत पूरा होने और तनाव संकेत समाप्त होने के बाद पी53 गतिविधि को सीमित कर देता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
डीएसबी के जवाब में फॉस्फोराइलेट्स पी53 सेर15, एमडीएम2 इंटरेक्शन को बाधित करता है
प्रतिकृति तनाव और एकल-फंसे डीएनए के जवाब में फॉस्फोराइलेट्स पी53 सेर15
ऑन्कोजेनिक तनाव के तहत न्यूक्लियोलस में एमडीएम2 को सीक्वेस्टर करता है, डीएनए क्षति से स्वतंत्र पी53 को स्थिर करता है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
सीडीके2/सीडीके4 निषेध → जी1/एस गिरफ्तारी
प्रो-एपोप्टोटिक BAX/BAK सक्रियण → माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यीकरण
नकारात्मक फीडबैक लूप p53 गतिविधि को समाप्त कर रहा है
जी2/एम चेकपॉइंट प्रवर्तन; न्यूक्लियोटाइड छांटना मरम्मत
मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग; मरम्मत की अनुमति देने के लिए आरओएस की कमी
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
एमडीएम2 बाइंडिंग को बाधित करता है; प्राथमिक स्थिरीकरण संकेत
माध्यमिक एमडीएम2 व्यवधान; स्थिरता को पुष्ट करता है
अनुक्रम-विशिष्ट डीएनए बाइंडिंग और ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण को बढ़ाता है
रोग तंत्र
सभी मानव कैंसरों में से 50% से अधिक में टीपी53 उत्परिवर्तन होता है। लगभग 75% गलत उत्परिवर्तन हैं जो स्थिर लेकिन गैर-कार्यात्मक प्रोटीन का उत्पादन करते हैं और शेष जंगली-प्रकार पी53 पर प्रमुख-नकारात्मक प्रभाव डालते हैं। पी53 की हानि कोशिकाओं को डीएनए-क्षति जांच बिंदुओं को बायपास करने, जीनोमिक अस्थिरता जमा करने, एपोप्टोसिस का विरोध करने और ऑन्कोजेनिक तनाव को सहन करने में सक्षम बनाती है - जिनमें से प्रत्येक स्वतंत्र रूप से ट्यूमर के विकास को तेज करता है। टीपी53-उत्परिवर्ती कैंसर का इलाज करना इतना कठिन क्यों है: (1) कोई भी अनुमोदित दवा सीधे तौर पर मिसेन्स-उत्परिवर्ती पी53 के कार्य को बहाल नहीं करती - एप्रेनेटापोप्ट (एपीआर-246) ने सीआईएस277 को लक्षित करके कुछ उत्परिवर्ती अनुरूपताओं (आर175एच, वाई220सी) को आंशिक रूप से दोहराया, लेकिन तीसरे चरण के एमडीएस परीक्षण में अपर्याप्त नैदानिक लाभ का प्रदर्शन किया। (2) एमडीएम2 अवरोधक केवल वाइल्ड-टाइप पी53 को स्थिर करते हैं; वे टीपी53-उत्परिवर्ती कैंसर में अप्रभावी हैं जहां पी53 प्रोटीन एमडीएम2 स्थिति की परवाह किए बिना संरचनात्मक रूप से गैर-कार्यात्मक है। (3) गेन-ऑफ-फंक्शन हॉटस्पॉट म्यूटेशन उत्परिवर्ती-पी53/वाईएपी जटिल गठन और प्रतिरक्षा-चोरी मार्गों के माध्यम से आक्रमण और दवा प्रतिरोध को बढ़ावा दे सकते हैं - ऐसे गुण जिनके लिए केवल पी53 हानि को उलटने से परे रणनीतियों की आवश्यकता होती है। (4) रोगजनक जर्मलाइन टीपी53 वेरिएंट ली-फ्रामेनी सिंड्रोम का कारण बनते हैं। एनसीआई समूह ने बताया कि 70 वर्ष की आयु तक संचयी कैंसर की घटनाएं 100% तक पहुंच जाती हैं, जिसमें लिंग, आयु, प्रकार और कैंसर के प्रकार के आधार पर पर्याप्त भिन्नता होती है; निगरानी में आमतौर पर विशेषज्ञ मार्गदर्शन के तहत नियमित पूरे शरीर का एमआरआई शामिल होता है।
प्रमुख रास्ते
- ·डीएनए क्षति प्रतिक्रिया
- ·एपोप्टोसिस
- ·कोशिका चक्र गिरफ्तारी
- ·पी53 सिग्नलिंग मार्ग
- ·सेलुलर बुढ़ापा
- ·ऑन्कोजीन-प्रेरित बुढ़ापा
रोग संघ
- ·ली-फ्रामेनी सिंड्रोम
- ·फेफड़े, कोलोरेक्टल, स्तन, डिम्बग्रंथि कैंसर
- ·एड्रेनोकोर्टिकल कार्सिनोमा
- ·सारकोमा
अनुसंधान गतिविधि
TP53 एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 100+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न TP53
टीपी53 क्या करता है?
टीपी53 पी53 को एनकोड करता है, एक प्रतिलेखन कारक जो जीनोम के केंद्रीय तनाव सेंसर के रूप में कार्य करता है। जब डीएनए क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो पी53 पी21 (सीडीकेएन1ए) के ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण के माध्यम से जी1/एस चेकपॉइंट पर कोशिका चक्र को रोक देता है, जिससे मरम्मत के लिए समय मिल जाता है। यदि क्षति अपूरणीय है, तो p53 BAX, PUMA और NOXA को अपग्रेड करके अपने कार्यक्रम को एपोप्टोसिस की ओर स्थानांतरित कर देता है।
क्या टीपी53 एक ट्यूमर दमनकारी जीन या ऑन्कोजीन है?
टीपी53 एक ट्यूमर दमनकारी जीन है - यह कार्य की हानि है, न कि कार्य में वृद्धि, जो कैंसर को जन्म देती है। वाइल्ड-टाइप पी53 सक्रिय रूप से ट्यूमर के विकास को रोकता है; टीपी53 उत्परिवर्तन वाले 50% से अधिक कैंसर इस ब्रेक को खो देते हैं, जिससे जीनोमिक अस्थिरता अनियंत्रित रूप से जमा हो जाती है।
क्या होता है जब टीपी53 कैंसर में उत्परिवर्तित होता है?
कार्यात्मक पी53 की कमी वाली कोशिकाएं डीएनए क्षति के बाद कोशिका चक्र को रोकने में विफल रहती हैं, जिससे उत्परिवर्तन जमा होने और फैलने की अनुमति मिलती है। टीपी53 उत्परिवर्तन सभी मानव कैंसर के 50% से अधिक में पाए जाते हैं और जीनोमिक अस्थिरता, कीमोथेरेपी प्रतिरोध और खराब रोग निदान से दृढ़ता से जुड़े हुए हैं।
ली-फ़्रौमेनी सिंड्रोम क्या है?
ली-फ़्रौमेनी सिंड्रोम एक वंशानुगत कैंसर-पूर्वनिर्धारित विकार है जो रोगजनक जर्मलाइन टीपी53 वेरिएंट के कारण होता है। एनसीआई समूह ने बताया कि 70 वर्ष की आयु तक संचयी कैंसर की घटनाएं 100% तक पहुंच जाती हैं, लेकिन जोखिम लिंग, आयु, प्रकार और कैंसर के प्रकार के अनुसार भिन्न होता है। संबद्ध कैंसरों में सार्कोमा, स्तन कैंसर, मस्तिष्क ट्यूमर और एड्रेनोकोर्टिकल कार्सिनोमा शामिल हैं, जो अक्सर असामान्य रूप से कम उम्र में होते हैं।
टीपी53 को जीनोम का संरक्षक क्यों कहा जाता है?
यह वाक्यांश डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (एटीएम के माध्यम से), ऑन्कोजीन सक्रियण (एआरएफ के माध्यम से), और हाइपोक्सिया (एचआईएफ1ए के माध्यम से) से संकेतों को एकीकृत करने वाले हब के रूप में पी53 की भूमिका को दर्शाता है, फिर निर्णय लेता है कि प्रभावित कोशिका को गिरफ्तार करना है, मरम्मत करना है, सेनेस करना है या खत्म करना है। कोई अन्य एकल प्रोटीन इतने सारे कैंसर-संबंधी निर्णयों को नियंत्रित नहीं करता है।
गेन-ऑफ़-फ़ंक्शन टीपी53 उत्परिवर्तन क्या हैं और वे कौन से ऑन्कोजेनिक गुण प्रदान करते हैं?
गेन-ऑफ-फंक्शन (GOF) TP53 उत्परिवर्तन - मुख्य रूप से हॉटस्पॉट R175H, R248W, R248Q, R273H, और R282W पर - न केवल ट्यूमर दमनकारी गतिविधि खो देते हैं बल्कि वाइल्ड-टाइप p53 से अनुपस्थित नए ऑन्कोजेनिक गुण प्राप्त करते हैं। जीओएफ पी53 प्रोटीन: (1) सह-सक्रिय ऑन्कोजेनिक ट्रांसक्रिप्शन कारक (एसटीएटी3, ईटीएस2, सी-जून) जिसे वाइल्ड-टाइप पी53 सामान्य रूप से दबा देगा; (2) पी63 और पी73 को बांधना और निष्क्रिय करना, ऐसे उदाहरण जो एपोप्टोसिस में पी53 के नुकसान की भरपाई करते हैं; (3) आक्रमण और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देने वाले नवीन जीन लोकी में क्रोमैटिन को फिर से तैयार करना; (4) जंगली-प्रकार पी53 की तुलना में चयापचय रूप से अधिक स्थिर हैं, उच्च स्तर तक जमा होते हैं (टीपी53-उत्परिवर्ती ट्यूमर के मजबूत आईएचसी धुंधलापन को समझाते हुए)। जीओएफ उत्परिवर्तन साधारण टीपी53 शून्य उत्परिवर्तन की तुलना में खराब पूर्वानुमान और अधिक कीमोथेरेपी प्रतिरोध से जुड़े हैं, यह सुझाव देते हुए कि उत्परिवर्ती प्रोटीन केवल ट्यूमर दमन को खोने के बजाय सक्रिय रूप से घातकता को बढ़ाता है।
एमडीएम2 अवरोधक टीपी53-उत्परिवर्ती कैंसर का इलाज क्यों नहीं कर सकते हैं, और वे किन रोगियों में काम करते हैं?
एमडीएम2 अवरोधक (आइडासानुटलिन, नेवटेमाडलिन, मिलाडेमेटन) एमडीएम2 के पी53-बाइंडिंग पॉकेट पर कब्जा करके काम करते हैं, एमडीएम2-मध्यस्थता वाले पी53 सर्वव्यापकता को अवरुद्ध करते हैं और पी53 को जमा होने और सक्रिय होने की अनुमति देते हैं। इस तंत्र के लिए कार्यात्मक, जंगली प्रकार के पी53 प्रोटीन की आवश्यकता होती है - यदि पी53 एक गलत उत्परिवर्तन से संरचनात्मक रूप से क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो एमडीएम2 को अवरुद्ध करने से गैर-कार्यात्मक पी53 बिना चिकित्सीय लाभ के जमा हो जाता है और शेष पी53 सिग्नलिंग मशीनरी पर कब्जा करके हानिकारक भी हो सकता है। एमडीएम2 अवरोधक इसलिए टीपी53 जंगली-प्रकार के ट्यूमर के लिए चयनात्मक हैं जो एमडीएम2 को अधिक व्यक्त करते हैं - मुख्य रूप से अच्छी तरह से विभेदित और डिफरेंशियलेटेड लिपोसारकोमा (>90% एमडीएम2 प्रवर्धन) और एएमएल और अन्य हेमेटोलॉजिकल विकृतियों का एक उपसमूह। इन एजेंटों को निर्धारित करने से पहले टीपी53 उत्परिवर्तन स्थिति की पुष्टि की जानी चाहिए।