RB1 जीन फ़ंक्शन
आरबी ट्रांसक्रिप्शनल कोरप्रेसर 1
सिंहावलोकन
आरबी1 रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन को एनकोड करता है, आर्किटेपल ट्यूमर सप्रेसर जो ई2एफ ट्रांसक्रिप्शन कारकों को अलग करके कोशिका चक्र की प्रगति को रोकता है। रेटिनोब्लास्टोमा के लिए बायैलेलिक हानि आवश्यक है और कई कैंसर में अक्सर होती है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
हाइपोफॉस्फोराइलेटेड पीआरबी ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को बाध्य करके और एस-चरण जीन को शांत करने के लिए एचडीएसी कॉम्प्लेक्स की भर्ती करके जी1 गिरफ्तारी को लागू करता है। अनुक्रमिक CDK4/6→CDK2-मध्यस्थता pRb हाइपरफॉस्फोराइलेशन pRb को निष्क्रिय कर देता है और कोशिकाओं को अपरिवर्तनीय रूप से विभाजित कर देता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
जी0/प्रारंभिक जी1 में, पीआरबी हाइपोफॉस्फोराइलेटेड है और अपने पॉकेट डोमेन के माध्यम से ई2एफ1/2/3 को बांधता है, एचडीएसी1/2 और बीआरजी1 को भर्ती करके एक सह-दमनकारी कॉम्प्लेक्स बनाता है जो एस-चरण प्रविष्टि के लिए आवश्यक ई2एफ लक्ष्य जीन को शांत करता है।
ई2एफ1/2/3, जो अब आंशिक रूप से सक्रिय है, साइक्लिन ई और सीडीके2 को प्रतिलेखित करता है। सीडीके2-साइक्लिन ई हाइपरफॉस्फोराइलेट्स पीआरबी को सर्811, थ्र821 और थ्र826 पर, ई2एफ के इलेक्ट्रोस्टैटिक प्रतिकर्षण के माध्यम से पीआरबी निष्क्रियता को पूरा करता है।
पूरी तरह से हाइपरफॉस्फोराइलेटेड पीआरबी सभी बाध्य ई2एफ कारकों को मुक्त करता है। नि:शुल्क E2F1/2/3 साइक्लिन ए, पीसीएनए, एमसीएम2-7, आरआरएम1/2 और डीएनए पोलीमरेज़ δ के ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर के रूप में कार्य करता है - एस-चरण प्रगति के लिए आवश्यक जीन उत्पाद।
हाइपरफॉस्फोराइलेटेड पीआरबी स्थिति को निरंतर सीडीके2/सीडीके1 गतिविधि द्वारा एस, जी2 और एम चरणों के माध्यम से बनाए रखा जाता है। पीआरबी को माइटोटिक निकास पर पीपी1/पीपी2ए-मध्यस्थता डिफॉस्फोराइलेशन द्वारा पुनः सक्रिय किया जाता है, जिससे बेटी कोशिकाओं में जी1 दमन फिर से स्थापित हो जाता है।
p16INK4a (CDKN2A) CDK4/6 को रोकता है, pRb फॉस्फोराइलेशन को रोकता है और G1 में कोशिकाओं को लॉक करता है। आरबी1 (या सीडीकेएन2ए विलोपन, या सीडीके4 प्रवर्धन) का नुकसान प्रतिबंध बिंदु को दरकिनार कर देता है, जिससे यह पता चलता है कि लगभग हर मानव कैंसर में पीआरबी मार्ग क्यों बाधित होता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
सेर780 पर प्रारंभिक पीआरबी फॉस्फोराइलेशन; प्रतिबंध बिंदु बाईपास का पहला चरण
हाइपरफॉस्फोराइलेशन पीआरबी निष्क्रियता को पूरा करता है; सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश
माइटोटिक निकास पर डिफॉस्फोराइलेट पीआरबी, जी1 दमन को बहाल करता है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
एचडीएसी भर्ती के माध्यम से एस-चरण जीन प्रमोटरों को शांत करना
जी1 में ई2एफ लक्ष्य पर क्रोमैटिन संघनन
ई2एफ जीन अभिव्यक्ति को दबाने के लिए क्रोमैटिन रीमॉडलिंग
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
आंशिक एचडीएसी रिलीज; E2F आंशिक सक्रियण - मध्य-G1 प्रेरण
पूर्ण ई2एफ रिलीज; G1/S प्रतिबद्धता - अपरिवर्तनीय
E2F बाइंडिंग एफ़िनिटी को कम करता है; दमन को कम करने में मदद करता है
रोग तंत्र
बायैलेलिक आरबी1 निष्क्रियता न्युडसन के दो-हिट ट्यूमर दमन मॉडल का संस्थापक उदाहरण है। यह रेटिनोब्लास्टोमा विकास के लिए आवश्यक और पर्याप्त है। छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर में दैहिक आरबी1 हानि लगभग सार्वभौमिक (~90%) है और मूत्राशय कैंसर, ऑस्टियोसारकोमा और ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर में आम है। आरबी1 उत्परिवर्तन सीडीके4/6 अवरोधक प्रतिरोध का परिभाषित बायोमार्कर है: पीआरबी के बिना, दवा की सुरक्षा के लिए कोई सब्सट्रेट नहीं है।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·कोशिका चक्र
- ·ई2एफ ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन
- ·बुढ़ापा
- ·भेदभाव
रोग संघ
- ·रेटिनोब्लास्टोमा
- ·ओस्टियोसारकोमा
- ·लघु कोशिका फेफड़ों का कैंसर
- ·मूत्राशय कैंसर
अनुसंधान गतिविधि
RB1 एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 150+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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हर दिन नए और परिवर्तित ऑन्कोलॉजी परीक्षण, सरल भाषा में संक्षेपित किए जाते हैं।
कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न RB1
आरबी1 क्या करता है?
आरबी1 पीआरबी को एनकोड करता है, जो ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को बाइंडिंग और सीक्वेस्ट करके जी1/एस प्रतिबंध बिंदु को नियंत्रित करता है। हाइपोफॉस्फोराइलेटेड पीआरबी एस-चरण प्रविष्टि के लिए आवश्यक ई2एफ लक्ष्य जीन को सक्रिय रूप से दबाता है। सीडीके4/6-साइक्लिन डी फॉस्फोराइलेशन ई2एफ को मुक्त करता है और कोशिका को विभाजन के लिए प्रतिबद्ध करता है - एक ऐसा बिंदु जहां से वापसी संभव नहीं है।
आरबी1 उत्परिवर्तन के कारण कौन से कैंसर होते हैं?
बायैलेलिक आरबी1 हानि रेटिनोब्लास्टोमा का कारण बनती है - नुडसन की दो-हिट परिकल्पना द्वारा समझाया गया पहला कैंसर। दैहिक आरबी1 निष्क्रियता छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (~90%) में लगभग सार्वभौमिक है, मूत्राशय कैंसर और ओस्टियोसारकोमा में आम है, और लगभग 20% स्तन और प्रोस्टेट कैंसर में होता है।
क्या आरबी1 स्थिति सीडीके4/6 अवरोधकों के प्रति प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करती है?
हां - सीडीके4/6 अवरोधक पीआरबी को उसकी सक्रिय हाइपोफॉस्फोराइलेटेड अवस्था में रखकर काम करते हैं। आरबी1 विलोपन या उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर सीडीके4/6 अवरोधकों के प्रति आंतरिक रूप से प्रतिरोधी होते हैं क्योंकि सुरक्षा के लिए कोई पीआरबी नहीं होता है। इसलिए RB1 स्थिति पाल्बोसिक्लिब, राइबोसिक्लिब और एबेमेसिक्लिब के लिए एक महत्वपूर्ण भविष्यसूचक बायोमार्कर है।