CDK4 जीन फ़ंक्शन
साइक्लिन डिपेंडेंट किनेसे 4
सिंहावलोकन
सीडीके4 रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन (आरबी1) को फॉस्फोराइलेट और निष्क्रिय करने के लिए साइक्लिन डी के साथ साझेदारी करता है, जिससे कोशिकाओं को जी1/एस प्रतिबंध बिंदु के माध्यम से चलाया जाता है। सीडीके4/6 अवरोधक (पाल्बोसिक्लिब) एचआर+ स्तन कैंसर के लिए स्वीकृत हैं।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
माइटोजेनिक सिग्नल साइक्लिन डी1 संचय को प्रेरित करते हैं, जो सीडीके4 को बांधता है और थ्र172 पर टी-लूप ऑटोफॉस्फोराइलेशन को सक्षम बनाता है। सक्रिय सीडीके4-साइक्लिन डी कॉम्प्लेक्स कई अवशेषों पर पीआरबी को फॉस्फोराइलेट करता है, एस-चरण प्रवेश जीन को सक्रिय करने के लिए ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को जारी करता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
सीडीके4-साइक्लिन डी कॉम्प्लेक्स को पी21/पी27 के साथ चैपरोन जैसे असेंबली कारकों के रूप में इकट्ठा किया गया है। सीएके (सीडीके-एक्टिवेटिंग काइनेज, सीडीके7-साइक्लिन एच) फॉस्फोराइलेट्स सीडीके4 टी-लूप अवशेष थ्र172, काइनेज सक्रियण को पूरा करता है।
सक्रिय CDK4-साइक्लिन डी फॉस्फोराइलेट्स pRb को Ser780 पर, आंशिक रूप से pRb-HDAC इंटरैक्शन को बाधित करता है और सीमित E2F सक्रियण की अनुमति देता है। यह एक मध्य-जी1 ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम आरंभ करता है।
सीडीके2-साइक्लिन ई (प्रारंभिक ई2एफ लक्ष्यों द्वारा सक्रिय) अतिरिक्त अवशेषों (सेर795, सेर807/सेर811) पर पीआरबी को हाइपरफॉस्फोराइलेट करता है, पीआरबी निष्क्रियता को पूरा करता है और ई2एफ परिवार के सदस्यों को पूरी तरह से मुक्त करता है।
मुक्त ई2एफ1/2/3 ट्रांसक्रिप्शनल रूप से एस-चरण जीन को सक्रिय करते हैं: साइक्लिन ई, पीसीएनए, आरआरएम1/2, थाइमिडिलेट सिंथेज़, और डीएनए पोलीमरेज़ घटक - यह कोशिका विभाजन के लिए अपरिवर्तनीय प्रतिबद्धता बिंदु है।
p16INK4a (CDKN2A द्वारा एन्कोडेड) प्रतिस्पर्धात्मक रूप से CDK4/6 से साइक्लिन डी को विस्थापित करता है, टी-लूप फॉस्फोराइलेशन को रोकता है और पीआरबी फॉस्फोराइलेशन को अवरुद्ध करता है। पी16 की हानि (कई कैंसरों में आम) इस ब्रेक को हटा देती है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
विनियामक सबयूनिट को बाध्य करें; सब्सट्रेट विशिष्टता और आंशिक सक्रियण प्रदान करने के लिए CDK4 को बांधता है
प्रतिस्पर्धी सीडीके4/6 अवरोधक; साइक्लिन डी बाइंडिंग को बाधित करता है; कैंसर में अक्सर हटा दिया जाता है
पूर्ण सीडीके4 काइनेज गतिविधि के लिए टी-लूप थ्र172 फॉस्फोराइलेशन आवश्यक है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
आंशिक पीआरबी निष्क्रियता; E2F डी-दमन दीक्षा
साइटोप्लाज्मिक सीक्वेस्ट्रेशन टीजीएफβ वृद्धि-निरोधक सिग्नलिंग को अवरुद्ध करता है
सीडीके4 फॉस्फोराइलेट्स पी21 थ्र145, पी21 साइटोप्लाज्मिक रीलोकलाइजेशन को बढ़ावा देता है
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
टी-लूप सक्रियण; सब्सट्रेट फास्फारिलीकरण के लिए आवश्यक है
कम सांद्रता पर असेंबली कारक; उच्च सांद्रता पर अवरोधक
रोग तंत्र
क्रोमोसोम 12q13-15 पर सीडीके4 प्रवर्धन एमडीएम2 प्रवर्धन के साथ ~15% अच्छी तरह से विभेदित और डिफरेंशियल लिपोसारकोमा में होता है, जो अनियंत्रित पीआरबी फॉस्फोराइलेशन को चलाता है। सीडीके4/6 अवरोधक (पाल्बोसिक्लिब, राइबोसिक्लिब, एबेमेसिक्लिब) को एचआर+/एचईआर2− स्तन कैंसर के लिए अनुमोदित किया गया है, जो औसत प्रगति-मुक्त अस्तित्व को >12 महीने तक बढ़ाता है। आरबी1 हानि सीडीके4/6 सब्सट्रेट को हटाकर आंतरिक प्रतिरोध प्रदान करती है।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·कोशिका चक्र G1/S संक्रमण
- ·आरबी ट्यूमर शमन मार्ग
- ·साइक्लिन डी सिग्नलिंग
रोग संघ
- ·स्तन कैंसर
- ·मेलेनोमा
- ·ग्लियोब्लास्टोमा
- ·लिपोसारकोमा
अनुसंधान गतिविधि
CDK4 एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 175+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
सीडीके4 परीक्षणों को ट्रैक करें
हर दिन नए और परिवर्तित ऑन्कोलॉजी परीक्षण, सरल भाषा में संक्षेपित किए जाते हैं।
कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न CDK4
सीडीके4 कोशिका चक्र में क्या करता है?
सीडीके4 जी1 चरण के दौरान डी-प्रकार के साइक्लिन के साथ कॉम्प्लेक्स बनाता है और रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन (पीआरबी) को फॉस्फोराइलेट करता है, एस-चरण प्रवेश जीन को सक्रिय करने के लिए ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को जारी करता है। यह सीडीके4/साइक्लिन डी फॉस्फोराइलेशन चरण जी1 प्रतिबंध बिंदु है - कोशिका विभाजन के लिए अपरिवर्तनीय प्रतिबद्धता।
कौन सी दवाएं सीडीके4 को लक्षित करती हैं?
सीडीके4/6 अवरोधक काइनेज एटीपी-बाइंडिंग साइट पर कब्जा कर लेते हैं, पीआरबी फॉस्फोराइलेशन को कम करते हैं और आरबी मार्ग कार्यात्मक रहने पर जी1 गिरफ्तारी को फिर से लागू कर सकते हैं। नियामक संकेत और परिणाम अनुमान नियम-, चरण- और जनसंख्या-विशिष्ट हैं, इसलिए परीक्षण परिणामों को एक वर्ग-व्यापी संख्या के रूप में मानने के बजाय संबंधित लेबल और प्राथमिक प्रकाशन से पढ़ा जाना चाहिए।
कैंसर में सीडीके4 प्रवर्धन का क्या मतलब है?
गुणसूत्र 12q13-15 पर सीडीके4 प्रवर्धन, जो अक्सर एमडीएम2 के साथ सह-प्रवर्धित होता है, अत्यधिक पीआरबी फॉस्फोराइलेशन और अनियंत्रित कोशिका चक्र प्रवेश की ओर ले जाता है। यह अच्छी तरह से विभेदित और डिडिफ़रेंशिएटेड लिपोसारकोमा में एक प्रमुख चालक है, जहां सीडीके4 प्रवर्धन निदानात्मक है और सीडीके4/6 अवरोधक गतिविधि दिखाते हैं।