EGFR जीन फ़ंक्शन
एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर
सिंहावलोकन
ईजीएफआर एक रिसेप्टर टायरोसिन किनेज और प्रमुख ऑन्कोजेनिक चालक है जो 15-50% गैर-छोटे-सेल फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा में उत्परिवर्तित होता है। सक्रिय उत्परिवर्तन - एक्सॉन 19 विलोपन और L858R - लिगैंड के बिना सक्रिय काइनेज को स्थिर करते हैं, संवैधानिक RAS/MAPK और PI3K/AKT/mTOR सिग्नलिंग चलाते हैं। ईजीएफआर-उत्परिवर्ती एनएससीएलसी नाटकीय रूप से टीकेआई (ओसिमर्टिनिब, ~19 महीने का माध्य पीएफएस) पर प्रतिक्रिया करता है, लेकिन प्रतिरोध टी790एम गेटकीपर उत्परिवर्तन, एमईटी प्रवर्धन, केआरएएस बाईपास उत्परिवर्तन और छोटे सेल परिवर्तन के माध्यम से उभरता है। इन प्रतिरोध तंत्रों को समझना फेफड़ों के कैंसर के लिए आधुनिक सटीक ऑन्कोलॉजी रणनीति को परिभाषित करता है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
ईजीएफआर उत्परिवर्तन को सक्रिय करना - एक्सॉन 19 विलोपन और एल858आर - लिगैंड के बिना सक्रिय काइनेज संरचना को स्थिर करना, एनएससीएलसी में संवैधानिक आरएएस/एमएपीके और पीआई3के/एकेटी/एमटीओआर सिग्नलिंग को चलाना। T790M एटीपी आत्मीयता को परिमाण के क्रम से अधिक बढ़ाता है, जिससे प्रतिवर्ती एटीपी-प्रतिस्पर्धी अवरोधक कम प्रभावी हो जाते हैं। तीसरी पीढ़ी का ओसिमर्टिनिब Cys797 के साथ एक अपरिवर्तनीय सहसंयोजक बंधन बनाता है, जो T790M को मात देता है - हालांकि C797S और MET प्रवर्धन जैसे बाईपास तंत्र बाद में प्रतिरोध को बढ़ा सकते हैं।
चरण-दर-चरण तंत्र
ईजीएफ, टीजीएफ-α, एम्फायरगुलिन, या एपिरेगुलिन ईजीएफआर के बाह्य डोमेन I और III के बीच बांधता है। लिगैंड बाइंडिंग एक विस्तारित रिसेप्टर संरचना को स्थिर करता है, इंट्रामोल्युलर डोमेन II-IV टेदर को मुक्त करता है और रिसेप्टर-रिसेप्टर संपर्क के लिए डोमेन II डिमराइजेशन आर्म को उजागर करता है।
ईजीएफआर होमो- या हेटेरोडिमर्स बनाता है - सबसे संभावित रूप से एचईआर2 (ईआरबीबी2) के साथ, जो एक संवैधानिक रूप से खुले डिमराइजेशन आर्म के साथ पसंदीदा सह-रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है। असममित किनेज़ डिमर एक सबयूनिट को 'एक्टिवेटर' और दूसरे को 'रिसीवर' के रूप में रखता है, जो Tyr992, Tyr1045, Tyr1068, Tyr1086, Tyr1148, और Tyr1173 पर ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन को ट्रिगर करता है।
फॉस्फो-टायर1068 अपने एसएच2 डोमेन के माध्यम से जीआरबी2 की भर्ती करता है। जीआरबी2 के एसएच3 डोमेन आरएएस जीईएफ एसओएस1/एसओएस2 को संवैधानिक रूप से बांधते हैं, एसओएस को झिल्ली में लाते हैं जहां यह केआरएएस पर जीडीपी → जीटीपी एक्सचेंज को उत्प्रेरित करता है। GTP-KRAS BRAF/CRAF → MEK1/2 (Ser217/221) → ERK1/2 (Thr185/Tyr187) को बांधता और सक्रिय करता है, जिससे G1/S प्रगति के लिए साइक्लिन D1, MYC और FOS का परमाणु प्रतिलेखन होता है।
फॉस्फो-टायर1173 और टायर1068 एसएचसी और जीएबी1 एडाप्टर प्रोटीन की भर्ती करते हैं, जो पीआई3के (पी85/पी110α) की भर्ती करते हैं। PI3Kα आंतरिक प्लाज्मा झिल्ली पत्रक पर PIP2→PIP3 को उत्प्रेरित करता है। PIP3 अपने PH डोमेन के माध्यम से AKT की भर्ती करता है; पूर्ण सक्रियण के लिए PDK1 फॉस्फोराइलेट्स AKT Th308 (~20% गतिविधि) और mTORC2 फॉस्फोराइलेट्स AKT Ser473। सक्रिय AKT फॉस्फोराइलेट्स BAD (Ser136, ब्लॉकिंग एपोप्टोसिस), FOXO3a (परमाणु अपवर्जन), TSC2 (प्रोटीन संश्लेषण के लिए mTORC1→S6K1/4EBP1 को सक्रिय करना), और MDM2 (Ser166, p53 गिरावट को बढ़ावा देना)।
सिग्नल समाप्ति Tyr1045 पर सी-सीबीएल ई3 यूबिकिटिन लिगेज फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से होती है, ईजीएफआर को पॉलीयूबिकिटिनेट करती है और इसे गिरावट के लिए लाइसोसोम की ओर निर्देशित करती है। RAB11 रीसाइक्लिंग एंडोसोम के माध्यम से वैकल्पिक रूटिंग ईजीएफआर को कोशिका की सतह पर लौटाकर सिग्नलिंग को बनाए रखता है। पीटीईएन डीफॉस्फोराइलेटिंग पीआईपी3→पीआईपी2 द्वारा पीआई3के सिग्नलिंग का विरोध करता है, और जीटीपीएज़-सक्रिय प्रोटीन (एनएफ1, आरएएसए1) आरएएस सिग्नलिंग को समाप्त करने के लिए केआरएएस जीटीपी हाइड्रोलिसिस को तेज करता है।
एक्सॉन 19 विलोपन (आमतौर पर डेल746-750) सी-हेलिक्स लूप ईएलआरईए मोटिफ को हटा देता है जो आम तौर पर ऑटोइनहिबिटरी संपर्कों में योगदान देता है, सक्रिय डीएफजी-इन संरचना में काइनेज को लॉक करता है। L858R सक्रियण लूप में छोटे ल्यूसीन को आर्जिनिन से बदल देता है, जिससे DFGφ मोटिफ द्वारा गठित आणविक ब्रेक बाधित हो जाता है। दोनों उत्परिवर्तन काइनेज को लिगैंड के बिना संवैधानिक रूप से सक्रिय बनाते हैं और एटीपी-प्रतिस्पर्धी टीकेआई बाइंडिंग के प्रति अतिसंवेदनशील होते हैं, जो पहली पीढ़ी के अवरोधकों के लिए 60-80% वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर की भविष्यवाणी करते हैं।
टी790एम प्रतिरोध: गेटकीपर थ्रेओनीन को मेथियोनीन से बदलने से एटीपी आत्मीयता परिमाण के एक क्रम से अधिक बढ़ जाती है। इसलिए एर्लोटिनिब और जियफिटिनिब जैसे प्रतिवर्ती अवरोधकों को सेलुलर एटीपी के साथ कम प्रभावी ढंग से प्रतिस्पर्धा करनी चाहिए। जैव रासायनिक और संरचनात्मक कार्य से संकेत मिलता है कि अवरोधक बंधन की एक सरल स्थैतिक नाकाबंदी के बजाय यह परिवर्तित प्रतिस्पर्धा, प्राथमिक प्रतिरोध तंत्र है।
गैर-ईजीएफआर बाईपास प्रतिरोध: मेट जीन प्रवर्धन (अधिग्रहीत प्रतिरोध का ~15%) अतिरिक्त मेट रिसेप्टर का उत्पादन करता है जो कई YXXM रूपांकनों पर ईआरबीबी3 को ट्रांसफॉस्फोराइलेट करता है, जो सीधे ईजीएफआर से स्वतंत्र पीआई3के/एकेटी को सक्रिय करता है। केआरएएस उत्परिवर्तन (~3%) ईजीएफआर के डाउनस्ट्रीम में संवैधानिक आरएएस→आरएएफ→एमईके→ईआरके और पीआई3के→एकेटी सिग्नलिंग प्रदान करते हैं, जिससे अपस्ट्रीम ईजीएफआर निषेध अप्रासंगिक हो जाता है। लघु कोशिका परिवर्तन (~5%) एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग का प्रतिनिधित्व करता है जिसमें ईजीएफआर-उत्परिवर्ती एडेनोकार्सिनोमा कोशिकाएं न्यूरोएंडोक्राइन पहचान प्राप्त करती हैं, ईजीएफआर निर्भरता खो देती हैं, और प्लैटिनम/एटोपोसाइड कीमोथेरेपी की आवश्यकता होती है।
ओसिमर्टिनिब (एजेडडी9291) ईजीएफआर एटीपी-बाइंडिंग पॉकेट के काज क्षेत्र में सीआईएस797 के साथ एक अपरिवर्तनीय सहसंयोजक थायोथर बंधन बनाता है, जो जंगली प्रकार के ईजीएफआर को बख्शते हुए सक्रिय उत्परिवर्तन और टी790एम दोनों को चुनिंदा रूप से लक्षित करता है। प्रथम-पंक्ति ओसिमर्टिनिब 18.9 महीने का औसत पीएफएस (फ्लोरा परीक्षण) प्राप्त करता है। अर्जित C797S प्रतिरोध सहसंयोजक बंधन निर्माण को बाधित करता है; T790M के साथ संयुक्त, ट्रिपल-म्यूटेंट EGFR (exon19del/L858R + T790M + C797S) सभी स्वीकृत EGFR अवरोधकों के लिए प्रतिरोधी है, जिससे एलोस्टेरिक चौथी पीढ़ी के अवरोधकों का विकास हो रहा है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
लिगैंड-प्रेरित बाह्यकोशिकीय डोमेन पुनर्व्यवस्था, डिमराइजेशन आर्म एक्सपोज़र, और काइनेज सक्रियण
कोशिका की सतह पर ईजीएफआर लिगैंड एक्सेस को स्टेरिकली मॉड्यूलेट करें; MUC4 EGFR-HER2 डिमराइजेशन को बढ़ावा देता है
काइनेज डोमेन सक्रियण लूप में फॉस्फोराइलेट्स ईजीएफआर टायर845, काइनेज गतिविधि को प्रबल करना और लिगैंड-स्वतंत्र सिग्नलिंग को सक्षम करना
एमईटी-प्रवर्धित ट्यूमर में, एमईटी ईजीएफआर से स्वतंत्र बाईपास सिग्नल के रूप में पीआई3के/एकेटी को सक्रिय करने के लिए एचईआर3 को ट्रांसफॉस्फोराइलेट करता है।
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
साइक्लिन डी1 और एमवाईसी प्रतिलेखन → जी1/एस प्रगति; FOS/JUN सक्रियण → AP-1-संचालित प्रो-प्रोलिफ़ेरेटिव जीन अभिव्यक्ति
खराब निष्क्रियता (एपोप्टोसिस प्रतिरोध); FOXO3a साइटोप्लाज्मिक ज़ब्ती (बीआईएम/पी27 दमन); mTORC1-संचालित S6K1/4EBP1 → प्रोटीन संश्लेषण
STAT3 Tyr705 का प्रत्यक्ष ईजीएफआर काइनेज फास्फारिलीकरण → STAT3 डिमराइजेशन → BCL-XL, MCL1, और VEGFA प्रतिलेखन
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
आरएएस/एमएपीके और पीआई3के/एकेटी कैस्केड भर्ती के लिए मचान; प्राथमिक ऑन्कोजेनिक सिग्नलिंग आउटपुट
रिसेप्टर आंतरिकीकरण और लाइसोसोमल क्षरण; प्राथमिक सिग्नल समाप्ति तंत्र
काइनेज डोमेन गतिविधि को सक्षम बनाता है; ईजीएफआर-ओवरएक्सप्रेसिंग ट्यूमर में लिगैंड-स्वतंत्र सिग्नलिंग में योगदान देता है
रोग तंत्र
ईजीएफआर उत्परिवर्तन लगभग 15% पश्चिमी एनएससीएलसी रोगियों और 30-50% पूर्वी एशियाई एनएससीएलसी रोगियों में होता है, जिसमें धूम्रपान न करने वालों और फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा ऊतक विज्ञान में मजबूत संवर्धन होता है। एक्सॉन 19 विलोपन और एल858आर अधिकांश संवेदनशील उत्परिवर्तनों के लिए जिम्मेदार हैं और उचित रोग सेटिंग में ईजीएफआर टीकेआई की प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करते हैं। अर्जित प्रतिरोध विषम है: T790M परिमाण के एक क्रम से अधिक एटीपी आत्मीयता को बढ़ाता है, जिससे प्रतिवर्ती एटीपी-प्रतिस्पर्धी अवरोधकों की प्रभावशीलता कम हो जाती है, जबकि ओसिमर्टिनिब Cys797 के सहसंयोजक बंधन के माध्यम से T790M पर काबू पा सकता है। अन्य मार्गों में बाईपास सिग्नलिंग जैसे एमईटी प्रवर्धन, डाउनस्ट्रीम पाथवे परिवर्तन, हिस्टोलॉजिक परिवर्तन और ओसिमर्टिनिब सहसंयोजक बंधन की सी797एस-मध्यस्थता हानि शामिल है। आवृत्ति और उपचार के निहितार्थ चिकित्सा की पद्धति, परख, ट्यूमर के संदर्भ और परिवर्तनों के विशिष्ट संयोजन के साथ भिन्न होते हैं।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·ईजीएफआर/आरएएस/एमएपीके सिग्नलिंग
- ·PI3K/AKT/mTOR सिग्नलिंग
- ·आरएएस/आरएएफ/एमईके/ईआरके कैस्केड
- ·JAK-STAT3 सिग्नलिंग
- ·ईजीएफआर टीकेआई प्रतिरोध मार्ग
रोग संघ
- ·ईजीएफआर-उत्परिवर्ती गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों का कैंसर (एनएससीएलसी)
- ·ग्लियोब्लास्टोमा (ईजीएफआरवीIII विलोपन)
- ·सिर और गर्दन का स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा
- ·कोलोरेक्टल कैंसर (ईजीएफआर ओवरएक्प्रेशन)
अनुसंधान गतिविधि
EGFR एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 600+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न EGFR
फेफड़ों के कैंसर में सबसे आम ईजीएफआर उत्परिवर्तन क्या है?
एनएससीएलसी में दो सबसे आम संवेदी ईजीएफआर उत्परिवर्तन एक्सॉन 19 विलोपन (डेल746-750 और समान वेरिएंट, सभी ईजीएफआर उत्परिवर्तनों का ~45%) और एक्सॉन 21 में एल858आर बिंदु उत्परिवर्तन (~40%) हैं। साथ में वे सभी चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक ईजीएफआर परिवर्तनों का लगभग 85% हिस्सा हैं। दोनों सक्रिय काइनेज संरचना को स्थिर करते हैं और ईजीएफआर टीकेआई को मजबूत संवेदनशीलता प्रदान करते हैं, एक्सॉन 19 विलोपन आम तौर पर थोड़े बेहतर परिणामों से जुड़े होते हैं।
टी790एम ईजीएफआर अवरोधकों के प्रति प्रतिरोध कैसे पैदा करता है?
टी790एम गेटकीपर स्थिति 790 पर थ्रेओनीन को मेथियोनीन से प्रतिस्थापित करता है और एटीपी के लिए ईजीएफआर की आत्मीयता को परिमाण के एक क्रम से अधिक बढ़ा देता है। इसलिए एर्लोटिनिब और जियफिटिनिब जैसे प्रतिवर्ती अवरोधक सेलुलर एटीपी के साथ कम प्रभावी ढंग से प्रतिस्पर्धा करते हैं; जैव रासायनिक और संरचनात्मक साक्ष्य इंगित करते हैं कि एक साधारण स्टेरिक ब्लॉक के बजाय परिवर्तित एटीपी प्रतिस्पर्धा, प्राथमिक प्रतिरोध तंत्र है। ओसिमर्टिनिब Cys797 के साथ एक अपरिवर्तनीय सहसंयोजक बंधन बनाकर T790M पर काबू पा सकता है, हालांकि बाद में प्रतिरोध तंत्र उभर सकते हैं।
केआरएएस उत्परिवर्तन ईजीएफआर अवरोधक प्रतिरोध का कारण क्यों बनते हैं?
केआरएएस सिग्नलिंग कैस्केड में ईजीएफआर के ठीक नीचे की ओर स्थित है। ऑन्कोजेनिक केआरएएस म्यूटेशन (जी12सी, जी12डी, जी12वी) केआरएएस को जीटीपी-बाउंड सक्रिय अवस्था में लॉक कर देते हैं, जिससे संवैधानिक डाउनस्ट्रीम आरएएफ/एमईके/ईआरके और पीआई3के/एकेटी सिग्नलिंग मिलती है जो अपस्ट्रीम ईजीएफआर गतिविधि से पूरी तरह से स्वतंत्र है। जब ईजीएफआर को केआरएएस-उत्परिवर्ती ट्यूमर में बाधित किया जाता है, तो डाउनस्ट्रीम मार्ग पूरी तरह से सक्रिय रहता है - ठीक उसी तरह जैसे कि ईजीएफआर कभी भी सक्रिय नहीं था। यही कारण है कि केआरएएस उत्परिवर्तन कोलोरेक्टल कैंसर में एंटी-ईजीएफआर एंटीबॉडी थेरेपी से पहले आरएएस परीक्षण को अनिवार्य करता है और केआरएएस को जिम्मेदार एनएससीएलसी ईजीएफआर अवरोधक प्रतिरोध मामलों के ~ 3% की व्याख्या करता है।
कौन सी दवाएं ईजीएफआर उत्परिवर्तन को लक्षित करती हैं और वे कैसे भिन्न होती हैं?
पहली पीढ़ी के टीकेआई (एर्लोटिनिब, जिफिटिनिब) प्रतिवर्ती एटीपी-प्रतिस्पर्धी अवरोधक हैं जो ईजीएफआर किनेसे डोमेन को प्रतिस्पर्धी रूप से अवरुद्ध करते हैं। दूसरी पीढ़ी के एजेंट (एफ़ैटिनिब, डैकोमिटिनिब) Cys797 के साथ अपरिवर्तनीय सहसंयोजक बंधन बनाते हैं और इसके अलावा HER2 और HER4 को रोकते हैं। तीसरी पीढ़ी का ओसिमर्टिनिब जंगली प्रकार के ईजीएफआर पर उत्परिवर्ती के लिए चयनात्मकता के साथ एक अपरिवर्तनीय Cys797 बंधन बनाता है, जो सक्रिय उत्परिवर्तन और T790M दोनों को कवर करता है। ओसिमर्टिनिब अब पसंदीदा प्रथम-पंक्ति एजेंट है, जिसने फ़्लौरा परीक्षण में पहली पीढ़ी के टीकेआई के लिए 10.2 महीने की तुलना में 18.9 महीने का औसत पीएफएस हासिल किया है।
ईजीएफआर सिग्नलिंग क्या है और यह कैंसर में क्यों मायने रखता है?
ईजीएफआर एक रिसेप्टर टायरोसिन किनेज है, जो लिगैंड बाइंडिंग पर, दो प्रमुख ऑन्कोजेनिक कैस्केड को सक्रिय करता है: ईजीएफआर→जीआरबी2→एसओएस→केआरएएस→बीआरएफ→एमईके→ईआरके (प्रसार के लिए साइक्लिन डी1 और एमवाईसी को चलाना) और EGFR→GAB1→PI3K→PIP3→AKT→mTOR (अस्तित्व के लिए BAD निष्क्रियता और प्रोटीन संश्लेषण को प्रेरित करना)। ईजीएफआर-उत्परिवर्ती एनएससीएलसी में, दोनों कैस्केड लिगैंड के बिना संवैधानिक रूप से चलते हैं - अनियंत्रित ट्यूमर वृद्धि के लिए एक अटूट संकेत प्रदान करते हैं। मार्ग का नैदानिक महत्व सक्रिय उत्परिवर्तन वाले 15-50% एनएससीएलसी रोगियों में मिलान किए गए टीकेआई थेरेपी की उच्च प्रतिक्रिया दर से उत्पन्न होता है।
ओसिमर्टिनिब प्रतिरोध विकसित होने के बाद क्या होता है?
ओसिमर्टिनिब का प्रतिरोध तरल बायोप्सी द्वारा पहचाने जाने योग्य विभिन्न तंत्रों के माध्यम से उत्पन्न होता है: C797एस तृतीयक ईजीएफआर उत्परिवर्तन (सहसंयोजक बंधन को बाधित करता है, ~20% प्रतिरोध), मेट प्रवर्धन (~15%), केआरएएस/बीआरएफ उत्परिवर्तन, आरईटी फ्यूजन, और ईजीएफआर प्रवर्धन। ओसिमर्टिनिब विफलता के बाद किसी भी आगामी चिकित्सा को मंजूरी नहीं दी गई है। रणनीतियों में प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी, ईजीएफआर-एमईटी बिस्पेसिफिक एंटीबॉडीज (एमिवैंटमैब), और चौथी पीढ़ी के एलोस्टेरिक ईजीएफआर अवरोधक (बीएलयू-945, बीबीटी-176) शामिल हैं जो ट्रिपल-म्यूटेंट ईजीएफआर (डेल19/एल858आर + टी790एम + सी797एस) पर काबू पाने के लिए डिजाइन किए गए हैं।
ईजीएफआर एक्सॉन 19 विलोपन और एल858आर के बीच क्या अंतर है?
दोनों संवेदनशील उत्परिवर्तन हैं जो ईजीएफआर किनेज़ को संवैधानिक रूप से सक्रिय करते हैं, लेकिन विभिन्न संरचनात्मक तंत्रों के माध्यम से। एक्सॉन 19 विलोपन सी-हेलिक्स लूप में ईएलआरईए मोटिफ को हटा देता है जो आम तौर पर ऑटोइनहिबिटरी संपर्कों में योगदान देता है, किनेज़ को उसके आराम की स्थिति से मुक्त करता है। L858R DFGφ एक्टिवेशन लूप मोटिफ में आर्जिनिन डालता है, जिससे 'आणविक ब्रेक' बाधित हो जाता है जो आमतौर पर लूप को निष्क्रिय स्थिति में रखता है। दोनों उत्परिवर्तन ईजीएफआर टीकेआई के प्रति अतिसंवेदनशील हैं, लेकिन एक्सॉन 19 विलोपन ओसिमर्टिनिब पर थोड़ा बेहतर प्रगति-मुक्त अस्तित्व से जुड़े हैं और आमने-सामने की तुलना में विशिष्ट टीकेआई के प्रति अलग संवेदनशीलता हो सकती है।