ईजीएफआर सिग्नलिंग मार्ग केआरएएस-आरएएफ-एमईके-ईआरके कैस्केड के माध्यम से बाह्यकोशिकीय ईजीएफ बाइंडिंग को इंट्रासेल्युलर प्रोलिफेरेटिव और सर्वाइवल सिग्नल में परिवर्तित करता है। कैंसर में, ईजीएफआर में सक्रिय उत्परिवर्तन (एक्सॉन 19 विलोपन, एल858आर) या संवैधानिक रूप से सक्रिय केआरएएस उत्परिवर्तन (जी12सी, जी12डी, जी12वी) इस कैस्केड को अपस्ट्रीम विनियमन से अलग कर देते हैं, जिससे अनियंत्रित ट्यूमर कोशिका प्रसार होता है। ईजीएफआर-केआरएएस मार्ग तंत्र को समझना यह समझने के लिए आवश्यक है कि ईजीएफआर अवरोधक केआरएएस-उत्परिवर्ती कैंसर में विफल क्यों होते हैं, प्रतिरोध कैसे उभरता है, और एनएससीएलसी, कोलोरेक्टल और अग्नाशय के कैंसर में लक्षित उपचारों का चयन कैसे किया जाता है।
ईजीएफआर सिग्नलिंग मार्ग तब शुरू होता है जब ईजीएफ या संबंधित लिगैंड (टीजीएफ-α, एम्फायरगुलिन, एपिरेगुलिन) ईजीएफआर (ईआरबीबी1/एचईआर1) के बाह्य कोशिकीय डोमेन को बांधते हैं, जिससे रिसेप्टर डिमराइजेशन और इंट्रासेल्युलर टायरोसिन अवशेषों के ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन को प्रेरित किया जाता है। फॉस्फो-टीयर1068 जीआरबी2-एसओएस1 एडाप्टर कॉम्प्लेक्स को झिल्ली में भर्ती करता है, जहां एसओएस1 झिल्ली-एंकर वाले केआरएएस (और एचआरएएस, एनआरएएस) पर जीडीपी → जीटीपी एक्सचेंज को उत्प्रेरित करता है। जीटीपी-बाउंड केआरएएस एक सक्रिय संरचना को अपनाता है जो आरएएफ → एमईके → ईआरके फॉस्फोराइलेशन कैस्केड की शुरुआत करते हुए बीआरएफ और सीआरएएफ किनेसेस को भर्ती करता है। परमाणु ईआरके प्रतिलेखन कारक ईएलके1, एमवाईसी और सी-एफओएस को सक्रिय करता है, जो सीसीएनडी1 (साइक्लिन डी1) अभिव्यक्ति और जी1/एस सेल चक्र प्रविष्टि को संचालित करता है। PI3K/AKT/mTOR सर्वाइवल सिग्नलिंग को फॉस्फो-टायर992 में p85 SH2 भर्ती के माध्यम से और PI3K के p110α उत्प्रेरक सबयूनिट के लिए सीधे GTP-KRAS बाइंडिंग के माध्यम से सक्रिय किया जाता है, जो MAPK कैस्केड से स्वतंत्र ट्यूमर सेल अस्तित्व को मजबूत करता है।
ईजीएफआर सिग्नलिंग मार्ग तब शुरू होता है जब ईजीएफ या संबंधित लिगैंड (टीजीएफ-α, एम्फायरगुलिन, एपिरेगुलिन) ईजीएफआर (ईआरबीबी1/एचईआर1) के बाह्य कोशिकीय डोमेन को बांधते हैं, जिससे रिसेप्टर डिमराइजेशन और इंट्रासेल्युलर टायरोसिन अवशेषों के ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन को प्रेरित किया जाता है। फॉस्फो-टीयर1068 जीआरबी2-एसओएस1 एडाप्टर कॉम्प्लेक्स को झिल्ली में भर्ती करता है, जहां एसओएस1 झिल्ली-एंकर वाले केआरएएस (और एचआरएएस, एनआरएएस) पर जीडीपी → जीटीपी एक्सचेंज को उत्प्रेरित करता है। जीटीपी-बाउंड केआरएएस एक सक्रिय संरचना को अपनाता है जो आरएएफ → एमईके → ईआरके फॉस्फोराइलेशन कैस्केड की शुरुआत करते हुए बीआरएफ और सीआरएएफ किनेसेस को भर्ती करता है। परमाणु ईआरके प्रतिलेखन कारक ईएलके1, एमवाईसी और सी-एफओएस को सक्रिय करता है, जो सीसीएनडी1 (साइक्लिन डी1) अभिव्यक्ति और जी1/एस सेल चक्र प्रविष्टि को संचालित करता है। PI3K/AKT/mTOR सर्वाइवल सिग्नलिंग को फॉस्फो-टायर992 में p85 SH2 भर्ती के माध्यम से और PI3K के p110α उत्प्रेरक सबयूनिट के लिए सीधे GTP-KRAS बाइंडिंग के माध्यम से सक्रिय किया जाता है, जो MAPK कैस्केड से स्वतंत्र ट्यूमर सेल अस्तित्व को मजबूत करता है।
ईजीएफआर-क्रास-बीआरएफ सिग्नलिंग - ड्राइवर उत्परिवर्तन और चिकित्सीय लक्ष्य
ईजीएफआर, केआरएएस और बीआरएफ परिवर्तन विभिन्न परीक्षण और उपचार प्रश्न बनाते समय एमईके/ईआरके पर एकत्रित हो सकते हैं।
| सिग्नलिंग स्थिति | परिवर्तित नोड | पाथवे प्रभाव | व्याख्यात्मक सीमा |
|---|---|---|---|
| सामान्य लिगैंड-चालित सिग्नलिंग | किसी ऑन्कोजेनिक ड्राइवर की आवश्यकता नहीं है | ईजीएफ बाइंडिंग क्षणिक रूप से ईजीएफआर, आरएएस-आरएएफ-एमईके-ईआरके और समानांतर पीआई3के/एकेटी और पीएलसीγ/पीकेसी शाखाओं को सक्रिय करती है। | सिग्नल की शक्ति और अवधि लिगैंड उपलब्धता, फॉस्फेटेस, रिसेप्टर आंतरिककरण और आरएएस जीटीपी हाइड्रोलिसिस द्वारा नियंत्रित रहती है। |
| ईजीएफआर-संचालित सिग्नलिंग | ईजीएफआर एक्सॉन 19 विलोपन या एल858आर | रिसेप्टर काइनेज लिगैंड पर कम निर्भरता के साथ संकेत देता है और आरएएस/एमएपीके और उत्तरजीविता मार्गों को खिलाना जारी रखता है। | एनएससीएलसी में, सटीक ईजीएफआर संस्करण, नमूना, चरण और वर्तमान नियामक संदर्भ यह निर्धारित करते हैं कि परिणाम की व्याख्या कैसे की जाती है। |
| केआरएएस-संचालित सिग्नलिंग | केआरएएस जी12, जी13 या क्यू61 वेरिएंट | कम जीटीपी हाइड्रोलिसिस रिसेप्टर इनपुट के डाउनस्ट्रीम आरएएफ-एमईके-ईआरके आउटपुट को बनाए रखता है। | अपस्ट्रीम ईजीएफआर नाकाबंदी डाउनस्ट्रीम सिग्नल को नहीं दबा सकती है; पूर्वानुमानित अर्थ ट्यूमर के प्रकार और उपचार सेटिंग पर निर्भर करता है। |
| बीआरएएफ-संचालित सिग्नलिंग | BRAF V600E या कोई अन्य BRAF वर्ग | आरएएफ-एमईके-ईआरके सिग्नलिंग आरएएफ नोड पर सक्रिय है; गैर-V600 परिवर्तन V600E से भिन्न व्यवहार कर सकते हैं। | बीआरएफ वर्ग और ट्यूमर वंशावली मायने रखती है। मेलेनोमा, कोलोरेक्टल कैंसर और एनएससीएलसी के साक्ष्य को विनिमेय नहीं माना जाना चाहिए। |
ईजीएफ, ईजीएफआर बाह्यकोशिकीय क्षेत्र के डोमेन I और III में द्विसंयोजक रूप से बंधता है, जो ऑटोइनहिबिटेड 'टेथर्ड' संरचना (जिसमें डोमेन II और IV एक इंट्रामोल्युलर टेदर बनाते हैं) से 'विस्तारित' संरचना में संक्रमण को स्थिर करता है जो डोमेन II डिमराइजेशन आर्म को उजागर करता है। यह संरचनात्मक बदलाव ईजीएफआर की होमो- और हेटेरोडिमराइजेशन के लिए एआरबीबी2 (एचईआर2), एआरबीबी3 (एचईआर3), और एआरबीबी4 (एचईआर4) के साथ ~100 गुना तक आत्मीयता बढ़ाता है। ईजीएफआर-ओवरएक्सप्रेसिंग कैंसर में, ऊंचा रिसेप्टर घनत्व ईजीएफ की आवश्यकता को दरकिनार करते हुए, सहज लिगैंड-स्वतंत्र डिमराइजेशन की संभावना को बढ़ाता है।
ईजीएफआर डिमराइजेशन इंट्रासेल्युलर काइनेज डोमेन को एक असममित हेड-टू-टेल कॉन्फ़िगरेशन में रखता है। एक काइनेज ('एक्टिवेटर') का सी-लोब पार्टनर किनेज ('रिसीवर') के एन-लोब से संपर्क करता है, सक्रियण लूप के बीच सीधे फॉस्फोरिल ट्रांसफर के बिना रिसीवर के सक्रियण लूप को सक्रिय डीएफजी-इन कन्फॉर्मेशन में पुनर्स्थापित करता है। T790M गेटकीपर प्रतिस्थापन पहले के ईजीएफआर अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता को कम कर सकता है, लेकिन जैव रासायनिक कार्य से संकेत मिलता है कि बढ़ी हुई एटीपी आत्मीयता एक साधारण स्टेरिक नाकाबंदी के बजाय एक प्रमुख तंत्र है। प्राकृतिक असममित सक्रियण तंत्र बरकरार रहता है।
सक्रिय रिसीवर काइनेज छह प्रमुख टायरोसिन पर एक्टिवेटर काइनेज की सी-टर्मिनल पूंछ को ट्रांस-फॉस्फोराइलेट करता है: Tyr992, Tyr1045, Tyr1068, Tyr1086, Tyr1148, और Tyr1173। प्रत्येक फॉस्फोटायरोसिन अलग-अलग SH2-डोमेन प्रभावकों की भर्ती करता है: Tyr1068 GRB2 (→RAS/MAPK सक्रियण), Tyr992 और Tyr1173 PLCγ1 (→PKC/कैल्शियम सिग्नलिंग) की भर्ती करता है, Tyr1045 C-CBL (→रिसेप्टर सर्वव्यापकता और लाइसोसोमल गिरावट) की भर्ती करता है, और Tyr1068/1086 भर्ती SHC एडेप्टर (→प्रवर्धित GRB2-SOS भर्ती)। ईजीएफआर एक्सॉन 19 विलोपन और एल858आर उत्परिवर्तन, निष्क्रिय किनेज़ संरचना को अस्थिर करके, उनकी लिगैंड-स्वतंत्रता को समझाते हुए, ऑटोफॉस्फोराइलेशन कैनेटीक्स को ~ 10 गुना बढ़ा देते हैं।
जीआरबी2 संवैधानिक रूप से एसओएस1 को अपने दो फ़्लैंकिंग एसएच3 डोमेन के माध्यम से एसओएस1 के प्रोलाइन-समृद्ध क्षेत्रों को बांधता है; यह GRB2-SOS1 कॉम्प्लेक्स साइटोप्लाज्म में पहले से इकट्ठा होता है। फॉस्फो-टीयर1068-ईजीएफआर जीआरबी2 के एसएच2 डोमेन के माध्यम से कॉम्प्लेक्स एन ब्लॉक को भर्ती करता है, एसओएस1 को प्लाज्मा झिल्ली के आंतरिक पत्रक पर केंद्रित करता है जहां प्रीनिलेटेड केआरएएस रहता है। झिल्ली स्थानीयकरण आवश्यक है: केआरएएस संवैधानिक रूप से सी-टर्मिनल फ़ार्नेसिलेशन और पॉलीबेसिक क्षेत्र इलेक्ट्रोस्टैटिक्स के माध्यम से झिल्ली-एंकरेड है, इसलिए केआरएएस पर एसओएस 1 की जीडीपी-विनिमय गतिविधि को उसी झिल्ली डिब्बे में सह-स्थानीयकरण की आवश्यकता होती है। SHC→GRB2→SOS1 मार्ग कम EGFR सक्रियण सीमा पर एक समानांतर, प्रवर्धित इनपुट प्रदान करता है।
झिल्ली-स्थानीयकृत एसओएस1 अपने सीडीसी25 उत्प्रेरक डोमेन को केआरएएस के न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग क्लीफ्ट में डालता है, स्विच आई लूप को विस्थापित करता है और न्यूक्लियोटाइड पॉकेट को विलायक के लिए खोलता है। जीडीपी तेजी से अलग हो जाती है (आंतरिक दर ≪1 मिनट⁻¹; एसओएस1-उत्प्रेरित दर ~100 गुना तेज), और जीटीपी - जीडीपी की तुलना में ~10 गुना अधिक साइटोप्लाज्मिक एकाग्रता पर मौजूद है - सक्रिय बंद संरचना में स्विच I और II लूप को रिबाइंड और रीसेट करता है। जीटीपी-केआरएएस बीआरएफ और सीआरएएफ आरबीडी (केडी ~20 एनएम), पीआई3के के पी110α आरबीडी और आरएएलजीडीएस के लिए उच्च आत्मीयता के साथ एक नाटकीय रूप से पुनर्निर्मित प्रभावकार-बाध्यकारी सतह प्रस्तुत करता है। ऑन्कोजेनिक केआरएएस उत्परिवर्तन (जी12सी, जी12डी, जी12वी, जी13डी) जीएपी प्रोटीन की आर्गिनिन फिंगर को स्टेरिकल रूप से बाधित करके जीटीपी हाइड्रोलिसिस को ख़राब करते हैं, जिससे केआरएएस इस सक्रिय अवस्था में स्थायी रूप से लॉक हो जाता है।
जीटीपी-केआरएएस अपने आरएएस-बाइंडिंग डोमेन (आरबीडी) और सिस्टीन-रिच डोमेन (सीआरडी) के माध्यम से प्लाज्मा झिल्ली में बीआरएफ और सीआरएएफ (आरएएफ1) को भर्ती करता है। मेम्ब्रेन स्थानीयकरण BRAF Ser365/Ser729 पर ऑटोइनहिबिटरी 14-3-3 संपर्कों से राहत देता है, जिससे BRAF-BRAF होमोडिमेराइजेशन या अधिक शक्तिशाली BRAF-CRAF हेटेरोडिमराइजेशन सक्षम होता है। डिमराइजेशन एन-टर्मिनल विनियामक अवरोध को मुक्त करता है और डीएफजी रूपांकन को सक्रिय 'डीएफजी-इन' किनेसे संरचना में रखता है। बीआरएफ वी600ई इस तंत्र को पूरी तरह से बायपास करता है: वी600ई प्रतिस्थापन एक इंट्रामोल्युलर हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन को बाधित करता है जो निष्क्रिय मोनोमर को स्थिर करता है, आरएएस-मध्यस्थता डिमराइजेशन से स्वतंत्र संवैधानिक किनेज़ गतिविधि को सक्षम करता है - यह बताता है कि क्यों बीआरएफ वी600ई ट्यूमर आरएएफ/एमईके/ईआरके सिग्नलिंग को बनाए रखते हैं, भले ही अपस्ट्रीम आरएएस जंगली-प्रकार का हो।
सक्रिय RAF अपने सक्रियण खंड के भीतर, Ser218 और Ser222 पर MEK1 (MAP2K1) और Ser222 और Ser226 पर MEK2 (MAP2K2) को फॉस्फोराइलेट करता है। MEK असाधारण रूप से संकीर्ण सब्सट्रेट विशिष्टता के साथ एक संरचनात्मक रूप से विवश दोहरी-विशिष्टता वाला काइनेज है - इसके एकमात्र ज्ञात शारीरिक सब्सट्रेट ERK1 और ERK2 हैं। एमईके एक एकल प्रक्रियात्मक घटना में ईआरके के दोहरे फॉस्फोराइलेशन को प्राप्त करता है, सब्सट्रेट जारी किए बिना पहले टीयर और फिर थ्रॉ को फॉस्फोराइलेट करता है। यह संकीर्ण विशिष्टता एलोस्टेरिक एमईके अवरोधकों (ट्रामेटिनिब, कोबीमेटिनिब, बिनीमेटिनिब) की उच्च चयनात्मकता के लिए यंत्रवत आधार है, जो एटीपी के साथ प्रतिस्पर्धा किए बिना एटीपी-बाध्यकारी साइट से सटे एक निष्क्रिय एमईके संरचना को स्थिर करती है।
डबल-फॉस्फोराइलेटेड ERK1 (pThr202/pTyr204) और ERK2 (pThr185/pTyr187) एक गठनात्मक परिवर्तन से गुजरते हैं जो परमाणु छिद्र घटकों से जुड़े आयात-स्वतंत्र तंत्र के माध्यम से होमोडिमेराइजेशन और परमाणु आयात को सक्षम बनाता है। न्यूक्लियर ईआरके सी-एफओएस प्रतिलेखन को चलाने के लिए ईएलके1 (सेर383/सेर389) को फॉस्फोराइलेट करता है, एमवाईसी (सेर62) को फॉस्फोराइलेट और स्थिर करता है, और आरएसके2 को सक्रिय करता है (जो सेर133 पर सीआरईबी को फॉस्फोराइलेट करता है)। परिणामी ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम CCND1 (साइक्लिन D1), CDK4, एंटी-एपोप्टोटिक BCL-XL और राइबोसोम बायोजेनेसिस जीन को अपग्रेड करता है - सीधे EGFR→KRAS→ERK सिग्नल आयाम को G1/S सेल चक्र प्रतिबद्धता से जोड़ता है। साइटोप्लाज्मिक ईआरके एक साथ आरएसके1/2, एमएनके1/2 (→ईआईएफ4ई-मध्यस्थता कैप-निर्भर अनुवाद), और साइटोस्केलेटल प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है, जो ईजीएफआर-केआरएएस सिग्नल के प्रोलिफेरेटिव, ट्रांसलेशनल और माइग्रेटरी आउटपुट को एकीकृत करता है।
ईजीएफआर और केआरएएस परिवर्तन विभिन्न नोड्स पर ओवरलैपिंग सिग्नलिंग नेटवर्क को सक्रिय करते हैं। ईजीएफआर सक्रिय करने वाले उत्परिवर्तन - सबसे आम तौर पर एक्सॉन 19 विलोपन और एल858आर - लिगैंड-स्वतंत्र रिसेप्टर सिग्नलिंग उत्पन्न करते हैं और पश्चिमी आबादी में एनएससीएलसी के लगभग 10-15% में होते हैं, पूर्वी एशियाई आबादी में उच्च प्रसार और एडेनोकार्सिनोमा और कभी धूम्रपान न करने वालों में वृद्धि के साथ। केआरएएस ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन आंतरिक और जीएपी-उत्तेजित जीटीपी हाइड्रोलिसिस को ख़राब करते हैं, रिसेप्टर इनपुट से स्वतंत्र रूप से आरएएस-एमएपीके सिग्नलिंग को बनाए रखते हैं। यह डाउनस्ट्रीम सक्रियण बताता है कि क्यों आरएएस उत्परिवर्तन स्थिति मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर में सेतुक्सिमैब या पैनिटुमुमाब से लाभ की कमी की भविष्यवाणी करती है। ईजीएफआर और केआरएएस चालक उत्परिवर्तन अक्सर उपचार-भोले फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा में परस्पर अनन्य होते हैं, लेकिन दुर्लभ सह-घटना और अधिग्रहीत सबक्लोनल केआरएएस परिवर्तन प्रलेखित हैं; इसलिए ट्यूमर का प्रकार, उपचार, एलील और क्लोनल संदर्भ मायने रखता है।
ईजीएफआर-लक्षित थेरेपी विशिष्ट रिसेप्टर निर्भरता का फायदा उठाती हैं। एर्लोटिनिब और जियफिटिनिब जैसे प्रतिवर्ती टीकेआई एटीपी के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं; एफ़ैटिनिब और डैकोमिटिनिब अपरिवर्तनीय रूप से Cys797 को संशोधित करते हैं; और ओसिमर्टिनिब ईजीएफआर उत्परिवर्तन और टी790एम को संवेदनशील बनाने के खिलाफ गतिविधि को बनाए रखते हुए सहसंयोजक रूप से Cys797 को लक्षित करता है। उपचार के परिणाम थेरेपी और आहार पर निर्भर करते हैं, इसलिए प्रगति-मुक्त-अस्तित्व के आंकड़ों को अकेले दवा की संपत्ति के बजाय उद्धृत परीक्षण के संदर्भ में पढ़ा जाना चाहिए। मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर में सीटक्सिमैब और पैनिटुमुमैब के लिए, दवा लेबल और पेशेवर दिशानिर्देशों के तहत उपचार चयन के लिए आरएएस परीक्षण आवश्यक है क्योंकि केआरएएस या एनआरएएस उत्परिवर्तन को सक्रिय करने से लाभ की कमी का अनुमान लगाया जाता है। एनएससीएलसी में, व्यापक आणविक परीक्षण ईजीएफआर-, केआरएएस-, एएलके-, आरओएस1-, मेट- और अन्य चालक-परिभाषित बीमारी को अलग करता है। प्राप्त ओसिमर्टिनिब प्रतिरोध विषम है और इसमें एमईटी प्रवर्धन, ईजीएफआर सी797एस, हिस्टोलॉजिक परिवर्तन और कम सामान्य डाउनस्ट्रीम परिवर्तन शामिल हो सकते हैं। केआरएएस जी12सी अवरोधक जीडीपी-बाउंड केआरएएस में स्विच-द्वितीय पॉकेट का फायदा उठाते हैं; एंटी-ईजीएफआर संयोजनों को पहले से इलाज किए गए केआरएएस जी12सी-उत्परिवर्ती मेटास्टेटिक कोलोरेक्टल कैंसर में चिकित्सकीय रूप से मान्य किया गया है, केआरएएस-उत्परिवर्ती ट्यूमर में एक सार्वभौमिक रणनीति के रूप में नहीं।
ईजीएफआर कैंसर में क्या करता है?
ईजीएफआर (एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर) एक रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज है, जो ईजीएफ लिगैंड द्वारा सक्रिय होने पर, आरएएस/एमएपीके और पीआई3के/एकेटी प्रोलिफेरेटिव और सर्वाइवल कैस्केड शुरू करने के लिए इंट्रासेल्युलर टायरोसिन अवशेषों को डिमेरिस और ऑटोफॉस्फोराइलेट करता है। कैंसर में, ईजीएफआर को सक्रिय काइनेज डोमेन म्यूटेशन (एक्सॉन 19 विलोपन, एल858आर), जीन प्रवर्धन (ग्लियोब्लास्टोमा में 40 गुना तक), या ऑटोक्राइन लिगैंड लूप के माध्यम से अनियमित किया जाता है - जिससे लिगैंड-स्वतंत्र, संवैधानिक मार्ग सक्रियण होता है जो अनियंत्रित प्रसार को प्रेरित करता है। एनएससीएलसी के 10-15% मामलों में ईजीएफआर उत्परिवर्तन प्राथमिक ऑन्कोजेनिक चालक हैं और ईजीएफआर टीकेआई के प्रति उच्च संवेदनशीलता वाले रोगी आबादी को परिभाषित करते हैं।
केआरएएस ईजीएफआर सिग्नलिंग को कैसे प्रभावित करता है?
केआरएएस ईजीएफआर का एक प्रमुख डाउनस्ट्रीम प्रभावकारक है। आम तौर पर, ईजीएफआर केआरएएस पर जीडीपी-टू-जीटीपी एक्सचेंज को बढ़ावा देने के लिए जीआरबी2-एसओएस1 की भर्ती करता है। केआरएएस उत्परिवर्तन को सक्रिय करने से जीटीपी हाइड्रोलिसिस कम हो जाता है और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग बनी रहती है। मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर में, आरएएस उत्परिवर्तन को सक्रिय करने से सेतुक्सिमैब या पैनिटुमुमैब से लाभ की कमी का अनुमान लगाया जाता है। उस संबंध को प्रत्येक ईजीएफआर-निर्देशित दवा या ट्यूमर प्रकार के लिए सामान्यीकृत नहीं किया जाना चाहिए, क्योंकि रिसेप्टर निर्भरता, उत्परिवर्तन एलील, संयोजन चिकित्सा और ऊतक संदर्भ भिन्न होते हैं।
ईजीएफआर-केआरएएस सिग्नलिंग मार्ग चरण-दर-चरण क्या है?
ईजीएफआर-केआरएएस सिग्नलिंग मार्ग: (1) ईजीएफ ईजीएफआर बाह्यकोशिकीय डोमेन को बांधता है → (2) रिसेप्टर डिमराइजेशन और असममित काइनेज सक्रियण → (3) टायरोसिन ऑटोफॉस्फोराइलेशन (टीयर1068, टायर992, आदि) → (4) जीआरबी2-एसओएस1 को फॉस्फो-टायर1068 में भर्ती किया गया → (5) एसओएस1 जीडीपी को उत्प्रेरित करता है→झिल्ली-एंकर वाले केआरएएस पर जीटीपी विनिमय → (6) जीटीपी-केआरएएस आरबीडी के माध्यम से बीआरएफ/सीआरएएफ को भर्ती और सक्रिय करता है → (7) आरएएफ फॉस्फोराइलेट MEK1/2 (Ser218/Ser222) → (8) MEK दोहरी रूप से ERK1/2 (Thr202/Tyr204) को फॉस्फोराइलेट करता है ERK1; ERK2 पर Th185/Tyr187) → (9) परमाणु ERK ELK1, MYC और c-FOS को सक्रिय करता है, जिससे साइक्लिन D1 अभिव्यक्ति और G1/S प्रविष्टि चलती है। इसके साथ ही, GTP-KRAS और फॉस्फो-Tyr992-EGFR समानांतर में PI3K→AKT→mTOR सर्वाइवल सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं।
ईजीएफआर अवरोधक कुछ कैंसर में अप्रभावी क्यों हैं?
ईजीएफआर अवरोधक मुख्य रूप से डाउनस्ट्रीम सक्रिय उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर में विफल होते हैं जो ईजीएफआर को बायपास करते हैं। केआरएएस उत्परिवर्तन (जी12सी/डी/वी/आर) सबसे आम तंत्र हैं - संवैधानिक रूप से जीटीपी-बाउंड केआरएएस आरएएफ→एमईके→ईआरके को ईजीएफआर स्थिति से स्वतंत्र रूप से सक्रिय करता है। ईजीएफआर टीकेआई के द्वितीयक प्रतिरोध में ईजीएफआर टी790एम (ओसिमर्टिनिब द्वारा संबोधित), सी797एस (सहसंयोजक ओसिमर्टिनिब बंधन को रोकता है), मेट प्रवर्धन, एचईआर2 प्रवर्धन, बीआरएफ वी600ई, और पीआईके3सीए/पीटीईएन परिवर्तन शामिल हैं जो एमएपीके दबाए जाने पर भी AKT/mTOR के माध्यम से अस्तित्व बनाए रखते हैं। इन सह-होने वाले परिवर्तनों का मतलब है कि एकल-एजेंट ईजीएफआर नाकाबंदी आणविक रूप से विषम ट्यूमर में अपर्याप्त है।
फेफड़ों के कैंसर में ईजीएफआर और केआरएएस उत्परिवर्तन के बीच क्या अंतर है?
ईजीएफआर और केआरएएस परिवर्तन विभिन्न स्तरों पर एक ही नेटवर्क को सक्रिय करते हैं: ईजीएफआर रिसेप्टर इनपुट है, जबकि केआरएएस एक डाउनस्ट्रीम आणविक स्विच है। ईजीएफआर और केआरएएस ड्राइवरों को सक्रिय करना उपचार-अनुभवहीन फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा समूहों में नकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ है, लेकिन दुर्लभ सह-घटना का दस्तावेजीकरण किया गया है, इसलिए 'पारस्परिक रूप से अनन्य' एक पूर्ण नियम के बजाय एक उपयोगी पैटर्न है। सटीक एलील, ट्यूमर वंश, क्लोनैलिटी और उपचार इतिहास नैदानिक अर्थ निर्धारित करते हैं।
अग्नाशय के कैंसर में ईजीएफआर-केआरएएस मार्ग क्या भूमिका निभाता है?
अग्न्याशय डक्टल एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) में, केआरएएस उत्परिवर्तन - मुख्य रूप से जी12डी (~35%), जी12वी (~18%), जी12आर (~16%) - 90% मामलों में मौजूद प्रारंभिक ऑन्कोजेनिक घटना हैं। पीडीएसी के ~30-40% में ईजीएफआर अतिरंजित है और अपस्ट्रीम सक्रियण में योगदान देता है, लेकिन प्रमुख संकेत संवैधानिक रूप से सक्रिय उत्परिवर्ती केआरएएस के माध्यम से चलता है, जो सेतुक्सिमैब-आधारित एंटी-ईजीएफआर रणनीतियों को अप्रभावी बना देता है। सोटोरसिब और एडाग्रासिब केवल केआरएएस जी12सी (पीडीएसी में दुर्लभ: <2%) को कवर करते हैं, जबकि गैर-सहसंयोजक जी12डी अवरोधक (एमआरटीएक्स1133) और पैन-केआरएएस अवरोधक (आरएमसी-6236) एक साथ कई केआरएएस उत्परिवर्तन को लक्षित करते हुए पीडीएसी के लिए नैदानिक परीक्षणों में हैं।
संपूर्ण मार्ग से जीन, प्रकार या ट्यूमर-विशिष्ट व्याख्या की ओर बढ़ें।
जीन फ़ंक्शन, उपनाम और कैंसर प्रासंगिकता।
परीक्षण, उत्परिवर्तन और प्रतिरोध को संवेदनशील बनाना।
विभिन्न अर्थ और परीक्षण सीमाएँ।
एक्सॉन 21 जीव विज्ञान और साक्ष्य संदर्भ।
गेटकीपर जीवविज्ञान और प्रतिरोध परीक्षण।
एलील्स, ट्यूमर संदर्भ और प्रत्यक्ष निषेध।
ट्यूमर के प्रकारों में आरएएफ सक्रियण।
व्यापक आरएएस-आरएएफ-एमईके-ईआरके नेटवर्क।
एनएससीएलसी में संवेदनशील ईजीएफआर उत्परिवर्तन को समझें, आणविक परीक्षण की व्याख्या कैसे की जाती है, और टी790एम, सी797एस, एमईटी प्रवर्धन और अन्य प्रतिरोध तंत्र कैसे भिन्न होते हैं।
गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों के कैंसर में ईजीएफआर एक्सॉन 19 विलोपन के लिए एक स्पष्ट, साक्ष्य से जुड़ी मार्गदर्शिका: परिवर्तन क्या है, इसका परीक्षण कैसे किया जाता है, और एफडीए लेबल क्या करता है और क्या स्थापित नहीं करता है।
एक्सॉन 21 में ईजीएफआर एल858आर को समझें, प्रयोगशालाएं इसका पता कैसे लगाती हैं, इसे संवेदनशील ईजीएफआर परिवर्तनों के साथ क्यों समूहीकृत किया जाता है, और जहां उपचार के दावों को लेबल-विशिष्ट रहना चाहिए।
जानें कि कैसे ईजीएफआर टी790एम पहले की ईजीएफआर थेरेपी के बाद ड्रग बाइंडिंग को बदल सकता है, प्रतिरोध परीक्षण प्रासंगिक क्यों है, और अति सामान्यीकरण के बिना एफडीए लेबल को कैसे पढ़ा जाए।
केआरएएस उत्परिवर्तन कैसे संवैधानिक सक्रियण में ईजीएफआर→केआरएएस→बीआरएफ→एमईके→ईआरके कैस्केड को लॉक करते हैं, क्यों केआरएएस 40 वर्षों तक अप्राप्य था, जी12सी सहसंयोजक अवरोधक कैसे काम करते हैं, और ईजीएफआर-मध्यस्थता प्रतिरोध पर काबू पाने वाली संयोजन रणनीतियां।
बीआरएफ वी600ई एमईके-ईआरके सिग्नलिंग को कैसे सक्रिय करता है, उपचार के साक्ष्य ट्यूमर वंश के अनुसार भिन्न क्यों होते हैं, और प्रतिक्रिया और प्रतिरोध कैसे व्याख्या को आकार देते हैं।
आरएएस/एमएपीके सिग्नलिंग पाथवे
आरएएस/आरएएफ/एमईके/ईआरके (एमएपीके) कैस्केड यूकेरियो में सबसे प्राचीन और संरक्षित प्रोलिफ़ेरेटिव सिग्नलिंग मार्गों में से एक है।…
रिसेप्टर टायरोसिन किनेस नेटवर्क
रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस (आरटीके) ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन हैं जो बाह्य कोशिकीय विकास कारक संकेतों को इंट्राक में परिवर्तित करते हैं।…
एपोप्टोसिस नियामक
एपोप्टोसिस - क्रमादेशित कोशिका मृत्यु - कोशिका का अंतिम ट्यूमर-दमनकारी तंत्र है, जो अपरिवर्तनीय कोशिकाओं को नष्ट कर देता है…
कोशिका चक्र विनियमन जीन
कोशिका विभाजन साइक्लिन-आश्रित किनेसेस (सीडीके) और उनके साइक्लिन रेगुला से निर्मित एक जैव रासायनिक थरथरानवाला द्वारा नियंत्रित होता है…
PI3K/AKT/mTOR सिग्नलिंग पाथवे
पीआई3के/एकेटी/एमटीओआर मार्ग कोशिका अस्तित्व, विकास और मुझे नियंत्रित करने के लिए विकास-कारक, पोषक तत्व और ऊर्जा संकेतों को एकीकृत करता है।…
प्रतिलेखन कारक ऑन्कोजीन
प्रतिलेखन कारक प्रोटीन होते हैं जो डीएनए नियामक अनुक्रमों को बांधते हैं और लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। जब एम…