कोशिका विभाजन साइक्लिन-आश्रित किनेसेस (सीडीके) और उनके साइक्लिन नियामक उपइकाइयों से निर्मित एक जैव रासायनिक थरथरानवाला द्वारा नियंत्रित होता है, जो सीडीके अवरोधकों (सीकेआई) और चेकपॉइंट प्रोटीन द्वारा विरोध किया जाता है। G1/S प्रतिबंध बिंदु - कोशिका विभाजन के प्रति अपरिवर्तनीय प्रतिबद्धता - ऑन्कोजेनेसिस में सबसे सार्वभौमिक रूप से लक्षित सेलुलर निर्णय है, जो कई वैकल्पिक तंत्रों में से एक के माध्यम से लगभग हर मानव कैंसर में बाधित होता है: CDK4 प्रवर्धन, साइक्लिन D1 ओवरएक्प्रेशन, p16INK4a (CDKN2A) विलोपन, या RB1 हानि। इस मार्ग को समझने से पता चलता है कि CDK4/6 अवरोधक क्यों काम करते हैं और कौन से बायोमार्कर प्रतिरोध की भविष्यवाणी करते हैं।
जी1 के दौरान, एंटी-माइटोजेनिक सिग्नल पीआरबी को उसके हाइपोफॉस्फोराइलेटेड, ई2एफ-दमनकारी अवस्था में बनाए रखते हैं। माइटोजेनिक सिग्नल (आरएएस, डब्ल्यूएनटी, पीआई3के) साइक्लिन डी1 संचय को प्रेरित करते हैं, जो सीडीके4/सीडीके6 के साथ जुड़ता है और सीएके द्वारा सक्रिय टी-लूप होता है। CDK4/6-साइक्लिन D शुरू में Ser780 पर pRb को फॉस्फोराइलेट करता है, साइक्लिन E सहित E2F लक्ष्यों को आंशिक रूप से दबाता है। CDK2-साइक्लिन E फिर हाइपरफॉस्फोराइलेट pRb करता है, E2F रिलीज को पूरा करता है और प्रतिबंध बिंदु क्रॉसओवर का गठन करता है। यह बिस्टेबल स्विच सुनिश्चित करता है कि विभाजन की प्रतिबद्धता एक बार पार हो जाने पर अपरिवर्तनीय है।
जी1 के दौरान, एंटी-माइटोजेनिक सिग्नल पीआरबी को उसके हाइपोफॉस्फोराइलेटेड, ई2एफ-दमनकारी अवस्था में बनाए रखते हैं। माइटोजेनिक सिग्नल (आरएएस, डब्ल्यूएनटी, पीआई3के) साइक्लिन डी1 संचय को प्रेरित करते हैं, जो सीडीके4/सीडीके6 के साथ जुड़ता है और सीएके द्वारा सक्रिय टी-लूप होता है। CDK4/6-साइक्लिन D शुरू में Ser780 पर pRb को फॉस्फोराइलेट करता है, साइक्लिन E सहित E2F लक्ष्यों को आंशिक रूप से दबाता है। CDK2-साइक्लिन E फिर हाइपरफॉस्फोराइलेट pRb करता है, E2F रिलीज को पूरा करता है और प्रतिबंध बिंदु क्रॉसओवर का गठन करता है। यह बिस्टेबल स्विच सुनिश्चित करता है कि विभाजन की प्रतिबद्धता एक बार पार हो जाने पर अपरिवर्तनीय है।
कोशिका चक्र G1→S संक्रमण
विकास कारक RAS/MAPK और PI3K/AKT मार्गों को सक्रिय करते हैं। ईआरके और एमवाईसी ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सीसीएनडी1 (साइक्लिन डी1) को अपग्रेड करते हैं; AKT फॉस्फोराइलेट्स और GSK3β को निष्क्रिय करता है, साइक्लिन D1 के क्षरण को रोकता है। साइक्लिन डी1 प्रोटीन माइटोजेनिक उत्तेजना के 4-6 घंटों के भीतर जमा हो जाता है।
साइक्लिन डी1 सीडीके4 या सीडीके6 को बांधता है, आंशिक रूप से काइनेज को सक्रिय करता है। CAK (CDK7-साइक्लिन H) पूर्ण किनेज़ सक्रियण के लिए Thro172 पर CDK4 को फॉस्फोराइलेट करता है। पी21 और पी27 इस स्तर पर असेंबली कारकों के रूप में कार्य करते हैं, अवरोधक के रूप में नहीं।
सर्795/811/821 पर नव संश्लेषित सीडीके2-साइक्लिन ई हाइपरफॉस्फोराइलेट्स पीआरबी, सभी बाध्य ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को पूरी तरह से जारी करता है। यह एक सकारात्मक फीडबैक लूप बनाता है (E2F अधिक साइक्लिन E, अधिक CDK2 गतिविधि, अधिक pRb फॉस्फोराइलेशन चलाता है) जो प्रतिबद्धता को अपरिवर्तनीय बनाता है - प्रतिबंध बिंदु।
जारी ई2एफ1/2/3 ट्रांसक्रिप्शनल रूप से संपूर्ण एस-चरण कार्यक्रम को सक्रिय करता है: साइक्लिन ए, पीसीएनए, एमसीएम2-7 हेलिकेज़ कॉम्प्लेक्स, आरआरएम1/2, और डीएनए पोलीमरेज़ δ घटक। एस-चरण प्रगति को चलाने के लिए सीडीके2-साइक्लिन ए सीडीके2-साइक्लिन ई की जगह लेता है।
p16INK4a (CDKN2A द्वारा एन्कोडेड) प्रतिस्पर्धात्मक रूप से साइक्लिन D को CDK4/6 से विस्थापित करता है, जिससे T-लूप फॉस्फोराइलेशन रुक जाता है। पी16 ऑन्कोजेनिक तनाव (बुढ़ापा), डीएनए क्षति (अप्रत्यक्ष रूप से), और निष्क्रियता से प्रेरित है। CDKN2A को हटाना या RB1 को निष्क्रिय करना इस ब्रेक को पूरी तरह से बायपास कर देता है।
साइक्लिन डी-सीडीके4/6-आरबी अक्ष को कैंसर के विभिन्न तंत्रों के माध्यम से बदला जाता है, जिसमें सीडीके4 या सीसीएनडी1 प्रवर्धन, सीडीकेएन2ए हानि और आरबी1 निष्क्रियता शामिल है। सीडीके4/6 अवरोधकों के पास हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव, एचईआर2-नेगेटिव स्तन कैंसर में जनसंख्या- और आहार-विशिष्ट साक्ष्य हैं। प्रतिरोध विषम है और इसमें आरबी1 हानि, साइक्लिन-सीडीके परिवर्तन या वैकल्पिक प्रसार संकेत शामिल हो सकते हैं; एक व्यापकता अनुमान को दवाओं और रोग सेटिंग्स पर लागू नहीं किया जाना चाहिए।
सीडीके4/6 अवरोधक कोशिका चक्र-लक्षित चिकित्सा के प्रतिमान हैं और प्रभावकारिता के लिए एक अक्षुण्ण आरबी1 जीन की आवश्यकता होती है। एबेमेसिक्लिब में अतिरिक्त CDK2/CDK9 गतिविधि है और यह गैर-क्लासिक प्रतिरोध वाले कुछ RB1-बरकरार ट्यूमर में आंशिक गतिविधि बनाए रख सकता है। उभरते दृष्टिकोणों में सीडीके2 अवरोधक (सीडीके4/6 अवरोधक प्रतिरोध के बाद साइक्लिन ई-सीडीके2 को लक्षित करना) और ट्राई-कॉम्प्लेक्स सीडीके अवरोधक शामिल हैं जो विशेष रूप से अन्य सीडीके पर सीडीके4/साइक्लिन डी को लक्षित करते हैं।
आरबी1 हानि सीडीके4/6 अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता को कम क्यों कर सकती है?
सीडीके4/6 अवरोधक ई2एफ को नियंत्रित करने और जी1 गिरफ्तारी को बनाए रखने के लिए कार्यात्मक पीआरबी पर भरोसा करते हैं। Biallelic RB1 हानि उस डाउनस्ट्रीम प्रभावकारक को हटा देती है और एक जैविक रूप से मजबूत प्रतिरोध तंत्र है। नैदानिक व्याख्या अभी भी अकेले 'नुकसान' शब्द के बजाय इस बात पर निर्भर करती है कि आरबी1 का मूल्यांकन कैसे किया गया, क्लोनलिटी, रोग सेटिंग और अन्य कोशिका-चक्र परिवर्तन।
प्रतिबंध बिंदु क्या है और यह कैंसर-प्रासंगिक क्यों है?
प्रतिबंध बिंदु कोशिका विभाजन के प्रति अपरिवर्तनीय प्रतिबद्धता का जी1 क्षण है, जिसे पीआरबी हाइपरफॉस्फोराइलेशन और पूर्ण ई2एफ रिलीज द्वारा परिभाषित किया गया है। प्रतिबंध बिंदु से पहले, कोशिकाओं को निरंतर माइटोजेनिक संकेतों की आवश्यकता होती है; इसके बाद, वे स्वायत्त रूप से विभाजित हो जाते हैं। कैंसर कोशिकाएं सीडीके4 प्रवर्धन, साइक्लिन डी ओवरएक्प्रेशन, सीडीकेएन2ए हानि, या आरबी1 निष्क्रियता के माध्यम से प्रतिबंध बिंदु को संवैधानिक रूप से बायपास करती हैं।
पी53 जी1 चेकपॉइंट को कैसे लागू करता है?
डीएनए क्षति के बाद, एटीएम/सीएचके2-मध्यस्थता पी53 फॉस्फोराइलेशन पी53 को स्थिर करता है, जो ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सीडीकेएन1ए (एन्कोडिंग पी21) को सक्रिय करता है। पी21 सीडीके2/साइक्लिन ई और सीडीके4/साइक्लिन डी कॉम्प्लेक्स को रोकता है, पीआरबी फॉस्फोराइलेशन को रोकता है और जी1 की गिरफ्तारी को बनाए रखता है। यह सेल को एस चरण में जाने से पहले डीएनए की मरम्मत के लिए समय देता है - जब प्रतिकृति किसी भी उत्परिवर्तन को बढ़ाएगी।
समझें कि ट्यूमर दमन करने वाले जीन - जिनमें टीपी53, बीआरसीए1, पीटीईएन और आरबी1 शामिल हैं - जीनोम के ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं, और जब वे कैंसर में खो जाते हैं तो क्या होता है।
कैसे सीडीके4/6 अवरोधक पीआरबी को फॉस्फोराइलेशन, स्तन कैंसर में उनके नैदानिक साक्ष्य और आरबी1 हानि सहित प्रतिरोध तंत्र से बचाकर जी1/एस प्रतिबंध बिंदु को अवरुद्ध करते हैं।
सीडीकेएन2ए एक ही स्थान से दो संरचनात्मक रूप से असंबंधित ट्यूमर दमनकर्ताओं को कैसे एन्कोड करता है, साथ ही साथ पीआरबी और पी53 मार्गों की रक्षा करता है, और इसका विलोपन कैंसर में इतना विनाशकारी क्यों है।
टीपी53, केआरएएस और बीआरसीए1 के वास्तविक उदाहरणों से जानें कि कैसे विभिन्न प्रकार के जीन उत्परिवर्तन - बिंदु उत्परिवर्तन, विलोपन, प्रवर्धन और संलयन - कैंसर और वंशानुगत बीमारी को जन्म देते हैं।
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