ट्यूमर दमन करने वाले जीन प्रोटीन को एनकोड करते हैं जो सक्रिय रूप से कोशिका प्रसार को रोकते हैं, डीएनए की मरम्मत को बढ़ावा देते हैं, या क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को खत्म करते हैं। ऑन्कोजीन के विपरीत, जिसके लिए केवल एक सक्रिय उत्परिवर्तन की आवश्यकता होती है, ट्यूमर को दबाने वालों को आमतौर पर उनके सुरक्षात्मक प्रभाव खो जाने से पहले बायलॉजिकल निष्क्रियता (नुडसन की दो-हिट परिकल्पना) की आवश्यकता होती है। तीन ट्यूमर शमन नेटवर्क ऑन्कोजेनेसिस पर हावी हैं: पी53 नेटवर्क (डीएनए क्षति और ऑन्कोजेनिक तनाव संकेतों को एकीकृत करना), पीआरबी नेटवर्क (जी1/एस प्रतिबंध बिंदु को नियंत्रित करना), और पीटीईएन/पीआई3के नेटवर्क (उत्तरजीविता सिग्नलिंग का प्रतिकार करना)। ये नेटवर्क आपस में गहराई से जुड़े हुए हैं - p53 MDM2 को नियंत्रित करता है (जो फीडबैक के माध्यम से p53 को नियंत्रित करता है), PTEN हानि AKT को सक्रिय करती है जो MDM2 के माध्यम से p53 को नीचा दिखाती है, और CDKN2A विलोपन pRb और p53 दोनों के अभिभावकों को एक साथ हटा देता है।
तीन प्रमुख ट्यूमर दमन नेटवर्क एक एकीकृत रक्षा प्रणाली बनाते हैं: पी53 डीएनए क्षति और ऑन्कोजेनिक तनाव का पता लगाता है, पी21 और बीएएक्स/पीयूएमए के माध्यम से गिरफ्तारी या एपोप्टोसिस लगाता है; pRb E2F प्रतिलेखन कारकों को अनुक्रमित करके G1/S प्रतिबंध बिंदु को लागू करता है; और पीटीईएन पीआईपी3 डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से उत्तरजीविता सिग्नलिंग का विरोध करता है। इन नेटवर्कों को क्रॉस-टॉक द्वारा सुदृढ़ किया जाता है: p53 BCL2 (प्रो-सर्वाइवल) को दबाता है, p21 के माध्यम से अप्रत्यक्ष रूप से pRb लक्ष्यों को सक्रिय करता है, और ARF (CDKN2A) द्वारा स्थिर किया जाता है। किसी एक नेटवर्क का नुकसान नाटकीय रूप से चयनात्मक दबाव से राहत के माध्यम से दूसरे नेटवर्क के नुकसान को तेज कर देता है।
तीन प्रमुख ट्यूमर दमन नेटवर्क एक एकीकृत रक्षा प्रणाली बनाते हैं: पी53 डीएनए क्षति और ऑन्कोजेनिक तनाव का पता लगाता है, पी21 और बीएएक्स/पीयूएमए के माध्यम से गिरफ्तारी या एपोप्टोसिस लगाता है; pRb E2F प्रतिलेखन कारकों को अनुक्रमित करके G1/S प्रतिबंध बिंदु को लागू करता है; और पीटीईएन पीआईपी3 डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से उत्तरजीविता सिग्नलिंग का विरोध करता है। इन नेटवर्कों को क्रॉस-टॉक द्वारा सुदृढ़ किया जाता है: p53 BCL2 (प्रो-सर्वाइवल) को दबाता है, p21 के माध्यम से अप्रत्यक्ष रूप से pRb लक्ष्यों को सक्रिय करता है, और ARF (CDKN2A) द्वारा स्थिर किया जाता है। किसी एक नेटवर्क का नुकसान नाटकीय रूप से चयनात्मक दबाव से राहत के माध्यम से दूसरे नेटवर्क के नुकसान को तेज कर देता है।
पी53 डीएनए डीएसबी (एटीएम/एटीआर), ऑन्कोजीन सक्रियण (एआरएफ/सीडीकेएन2ए), हाइपोक्सिया (एचआईएफ1ए), और राइबोटॉक्सिक तनाव (आरपीएल/आरपीएस राइबोसोमल प्रोटीन) से संकेतों को एकीकृत करता है, प्रत्येक को उचित सेलुलर प्रतिक्रियाओं में परिवर्तित करता है: जी1 गिरफ्तारी (पी21), बुढ़ापा (पी21 निरंतर), या एपोप्टोसिस (बीएक्स, प्यूमा, एनओएक्सए)।
पीआरबी ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को बाध्य करके और एस-चरण जीन को नियंत्रित करने के लिए क्रोमैटिन नियामकों की भर्ती करके जी1 प्रतिबंध बिंदु को लागू करने में मदद करता है। साइक्लिन D-CDK4/6 गतिविधि, p16INK4a द्वारा सीमित, pRb फॉस्फोराइलेशन और E2F नियंत्रण को बदल देती है। कई कैंसर इस धुरी को बदल देते हैं, लेकिन प्रभावित नोड और कार्यात्मक परिणाम ट्यूमर के अनुसार भिन्न होते हैं।
पीटीईएन पीआईपी3→पीआईपी2 को डिफॉस्फोराइलेट करता है, पीआई3के-जनित पीआईपी3 का विरोध करता है और एकेटी सक्रियण को सीमित करता है। AKT उत्तरजीविता (BAD फॉस्फोराइलेशन), p53 गिरावट (MDM2 सक्रियण), और प्रसार (GSK3β निष्क्रियता, साइक्लिन D1 स्थिरीकरण) को संचालित करता है। इसलिए पीटीईएन हानि एक साथ अस्तित्व, प्रसार और पी53 दमन को सक्रिय करती है।
CDKN2A लोकस p16INK4a (CDK4/6 को रोकना → pRb की रक्षा करना) और p14ARF (MDM2 को अलग करना → p53 की रक्षा करना) को एनकोड करता है। यह डुअल-जीन लोकस दोनों नेटवर्क की समन्वित सुरक्षा प्रदान करता है। एकल जीनोमिक स्थान पर समयुग्मक विलोपन दोनों ट्यूमर दमन सर्किट को एक साथ अक्षम कर देता है - CDKN2A विलोपन के असाधारण चयनात्मक लाभ और आवृत्ति को समझाते हुए।
बीआरसीए1 पी53 नेटवर्क (एटीएम→बीआरसीए1→एचआर मरम्मत) के साथ एकीकृत होता है ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि एस चरण में उत्परिवर्तन बढ़ने से पहले डीएसबी की मरम्मत ईमानदारी से की जाती है। BRCA1 हानि त्रुटि-प्रवण NHEJ मरम्मत को बाध्य करती है, जिससे संरचनात्मक वेरिएंट (विलोपन, ट्रांसलोकेशन) उत्पन्न होते हैं जो जीनोमिक अस्थिरता को बढ़ाते हैं और समय के साथ अतिरिक्त ट्यूमर शमन हानि जमा करते हैं।
एक नियंत्रण प्रणाली का नुकसान अन्यत्र निर्भरता पैदा कर सकता है, लेकिन सबसे मजबूत उदाहरण संदर्भ-विशिष्ट बने रहते हैं। BRCA1/2 हानि परिभाषित सेटिंग्स में PARP-अवरोधक परिकल्पना का समर्थन कर सकती है; पीटीईएन या टीपी53 हानि ने एक सार्वभौमिक सिंथेटिक-घातक नियम बनाए बिना पीआई3के-, एटीआर- और चेकपॉइंट-निर्देशित अध्ययनों को प्रेरित किया है। बायोमार्कर, परख और ट्यूमर वंश यह निर्धारित करते हैं कि क्या मार्ग तर्क नैदानिक साक्ष्य बन जाता है।
ट्यूमर अक्सर एक से अधिक वृद्धि-नियंत्रण प्रणाली को बदल देते हैं, लेकिन घटनाओं की संख्या, क्रम और क्लोनलिटी अलग-अलग होती है। टीपी53, बीआरसीए1/2, पीटीईएन या आरबी1 में रोगजनक जर्मलाइन वेरिएंट अलग-अलग वंशानुगत कैंसर-प्रवृत्ति सिंड्रोम का कारण बन सकते हैं; प्रवेश जीन-, प्रकार-, आयु- और लिंग-निर्भर है और निश्चितता के बराबर नहीं है। अधिकांश ट्यूमर-केवल निष्कर्ष दैहिक होते हैं और अपने आप में वंशानुगत सिंड्रोम का निदान नहीं करते हैं।
खोए हुए ट्यूमर दमनकर्ता को बहाल करना मुश्किल बना हुआ है। एमडीएम2 निषेध के लिए आम तौर पर कार्यात्मक पी53 की आवश्यकता होती है और प्रत्येक टीपी53 संस्करण की मरम्मत नहीं की जा सकती; उत्परिवर्ती-पी53 पुनर्सक्रियन जांचाधीन है। सिंथेटिक-घातक और मार्ग-निर्भरता रणनीतियों में संकेत-विशिष्ट साक्ष्य हैं, जो परिभाषित बीआरसीए/एचआरडी संदर्भों में सबसे मजबूत हैं। व्यापक प्रोफ़ाइलिंग परिवर्तनों का वर्णन करती है, लेकिन उपचार के लाभ के लिए अभी भी ट्यूमर-विशिष्ट नैदानिक साक्ष्य और एक वर्तमान नियामक या दिशानिर्देश स्रोत की आवश्यकता होती है।
एक ही ट्यूमर में एकाधिक ट्यूमर शमनकर्ता हानि देखना इतना आम क्यों है?
पहले ट्यूमर दमनकर्ता का नुकसान जीनोमिक अस्थिरता उत्पन्न करता है जो बाद के उत्परिवर्तन के अधिग्रहण को तेज करता है। उदाहरण के लिए, टीपी53 हानि डीएनए क्षति के बाद एपोप्टोसिस को रोकती है, जिससे अतिरिक्त ट्यूमर शमन उत्परिवर्तन वाली कोशिकाओं को जीवित रहने की अनुमति मिलती है। BRCA1 हानि संरचनात्मक वेरिएंट उत्पन्न करती है जो CDKN2A या RB1 को हटा सकती है। प्रत्येक अनुक्रमिक हानि उन्नत उत्परिवर्तन दर और कम एपोप्टोटिक निगरानी के माध्यम से बाद के नुकसान के संचय को तेज करती है।
दो-हिट परिकल्पना क्या है और क्या यह हमेशा लागू होती है?
नुडसन का मॉडल बताता है कि कैसे दोनों कार्यात्मक एलील्स का नुकसान ट्यूमर-दबाने वाली गतिविधि को हटा सकता है, जिसे आरबी1 द्वारा शास्त्रीय रूप से चित्रित किया गया है। एक घटना विरासत में मिली हो सकती है और दूसरी अर्जित, या दोनों दैहिक हो सकते हैं। वास्तविक ट्यूमर अगुण अपर्याप्तता, प्रमुख-नकारात्मक वेरिएंट, प्रमोटर मेथिलिकरण, संरचनात्मक परिवर्तन और कार्य के आंशिक नुकसान के माध्यम से जटिलता जोड़ते हैं, इसलिए प्रत्येक ट्यूमर दमनकारी एक समान दो-हिट नियम का पालन करने के बजाय विशिष्ट जीन के लिए एलील स्थिति और तंत्र का मूल्यांकन किया जाना चाहिए।
पी53 और आरबी ट्यूमर-सप्रेसर सिस्टम की तुलना करें, देखें कि सीडीकेएन2ए उन्हें कैसे जोड़ता है, और जानें कि एमडीएम2 प्रवर्धन टीपी53 उत्परिवर्तन के समान क्यों नहीं है।
समझें कि ट्यूमर दमन करने वाले जीन - जिनमें टीपी53, बीआरसीए1, पीटीईएन और आरबी1 शामिल हैं - जीनोम के ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं, और जब वे कैंसर में खो जाते हैं तो क्या होता है।
सजातीय पुनर्संयोजन में बीआरसीए1 को समझें, जर्मलाइन और ट्यूमर के निष्कर्ष कैसे भिन्न होते हैं, एचआरडी क्या स्थापित कर सकता है और क्या नहीं, और क्यों PARP साक्ष्य संदर्भ-विशिष्ट है।
टीपी53 कार्य की हानि, प्रमुख-नकारात्मक प्रभाव, हॉटस्पॉट उत्परिवर्तन, पी53 इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री सीमाएं, विरासत-जोखिम संदर्भ और प्रयोगात्मक रणनीतियों को समझें।
सीडीकेएन2ए एक ही स्थान से दो संरचनात्मक रूप से असंबंधित ट्यूमर दमनकर्ताओं को कैसे एन्कोड करता है, साथ ही साथ पीआरबी और पी53 मार्गों की रक्षा करता है, और इसका विलोपन कैंसर में इतना विनाशकारी क्यों है।
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