सीडीकेएन2ए: एक लोकस से दो ट्यूमर सप्रेसर्स

वैकल्पिक रीडिंग फ़्रेम: एक जीन, दो प्रोटीन

CDKN2A लोकस एक उल्लेखनीय आनुवंशिक व्यवस्था के माध्यम से p16INK4a और p14ARF को एनकोड करता है: दोनों प्रोटीन एक्सॉन 2 और 3 को साझा करते हैं लेकिन अलग-अलग पहले एक्सॉन (p16INK4a के लिए 1α, p14ARF के लिए 1β) का उपयोग करते हैं और अलग-अलग रीडिंग फ्रेम में अनुवादित होते हैं। इसलिए दोनों प्रोटीन अमीनो एसिड अनुक्रम में पूरी तरह से असंबंधित हैं - p16INK4a चार एंकाइरिन दोहराव के साथ एक CDK अवरोधक है, जबकि p14ARF में एंजाइमेटिक गतिविधि का अभाव है लेकिन इसमें शक्तिशाली प्रोटीन-बाइंडिंग गुण हैं। यह ओवरलैपिंग रीडिंग फ़्रेम कॉन्फ़िगरेशन CDKN2A के लिए अद्वितीय नहीं है, लेकिन स्तनधारी जीनोम में दुर्लभ है, जो इन दो ट्यूमर दमन कार्यों को सह-स्थानीयकृत करने के लिए मजबूत विकासवादी दबाव का सुझाव देता है।

कोई प्रोटीन अनुक्रम साझा नहीं करने के बावजूद, p16INK4a और p14ARF विभिन्न तंत्रों के माध्यम से एक एकल सेलुलर परिणाम पर एकत्रित होते हैं: G1 कोशिका चक्र गिरफ्तारी। p16INK4a CDK4/CDK6 को रोककर, pRb फॉस्फोराइलेशन और E2F रिलीज़ को रोककर इसे प्राप्त करता है। पी14एआरएफ एमडीएम2 ज़ब्ती के माध्यम से पी53 को स्थिर करके, पी53-मध्यस्थता वाले पी21 प्रतिलेखन और सीडीके2 निषेध को चलाकर इसे प्राप्त करता है। दोनों रीडिंग फ़्रेमों को एक साथ हटाने से एक ही जीनोमिक घटना से दोनों G1 गिरफ्तारी तंत्र और दोनों ट्यूमर शमन मार्ग समाप्त हो जाते हैं।

प्रमोटर मिथाइलेशन द्वारा एपिजेनेटिक साइलेंसिंग

CDKN2A विलोपन निष्क्रियता का एकमात्र तंत्र नहीं है। P16INK4a प्रमोटर में एक घना CpG द्वीप होता है जो मानव कैंसर में सबसे आम तौर पर हाइपरमेथिलेटेड क्षेत्रों में से एक है, जिसमें कई ऊतक प्रकारों में ~ 30% छिटपुट कैंसर में मिथाइलेशन-मध्यस्थता वाली साइलेंसिंग का पता लगाया जा सकता है। p16INK4a प्रमोटर मिथाइलेशन कार्सिनोजेनेसिस में एक प्रारंभिक घटना है - मौखिक ल्यूकोप्लाकिया, बैरेट के एसोफैगस और कोलोनिक एडेनोमास सहित प्रीमैलिग्नेंट घावों में पता लगाने योग्य - जो इसे तरल बायोप्सी में संभावित प्रारंभिक कैंसर का पता लगाने वाला बायोमार्कर बनाता है।

महत्वपूर्ण रूप से, एपिजेनेटिक साइलेंसिंग सिद्धांत रूप में प्रतिवर्ती है: डीएनएमटी अवरोधक (एज़ैसिटिडाइन, डिकिटाबाइन) इन विट्रो में मिथाइलेशन-साइलेंस कैंसर कोशिकाओं में p16INK4a अभिव्यक्ति को बहाल कर सकते हैं, हालांकि विशेष रूप से पी16 बहाली के माध्यम से नैदानिक ​​प्रभावकारिता को वैश्विक डिमेथिलेशन प्रभाव से अलग करना मुश्किल है। छिटपुट कैंसर में p14ARF प्रमोटर p16INK4a की तुलना में कम मिथाइलेटेड होता है, जिसका अर्थ है कि पृथक p16INK4a साइलेंसिंग एक साथ ARF निष्क्रियता के बिना हो सकती है।

कैंसर-प्रकार के वितरण और विलोपन तंत्र

सीडीकेएन2ए मेलेनोमा, अग्नाशयी डक्टल एडेनोकार्सिनोमा, ग्लियोमा और स्क्वैमस कार्सिनोमा सहित कई कैंसरों में बार-बार बदलता रहता है। ट्यूमर के प्रकार और समूह के अनुसार व्यापकता और परिवर्तन वर्ग काफी भिन्न होता है। अग्नाशय के कैंसर में, CDKN2A व्यवधान KRAS, TP53 और SMAD4 परिवर्तनों के साथ-साथ कई आवर्ती चालक घटनाओं में से एक है; ये घटनाएँ सामान्य हैं लेकिन प्रत्येक ट्यूमर में व्यक्तिगत रूप से इनकी आवश्यकता नहीं होती है।

विलोपन, प्रमोटर मिथाइलेशन और अनुक्रम वेरिएंट विभिन्न प्रश्नों का उत्तर देते हैं। एक समरूप 9p21 विलोपन दोनों CDKN2A एलील्स को हटा सकता है और MTAP जैसे पड़ोसी जीन में विस्तारित हो सकता है, जबकि छोटी या प्रतिलेख-विशिष्ट घटनाएं समान उत्पादों को प्रभावित नहीं कर सकती हैं। MTAP हानि ने PRMT5- और MAT2A-निर्देशित अनुसंधान को प्रेरित किया है, लेकिन निर्भरता और नैदानिक ​​​​साक्ष्य एजेंट- और सेटिंग-विशिष्ट हैं। इसलिए प्रतिलिपि संख्या, मिथाइलेशन और अनुक्रम परख की अलग से व्याख्या की जानी चाहिए।

मुख्य बातें

• ·सीडीकेएन2ए ओवरलैपिंग रीडिंग फ्रेम से दो पूरी तरह से असंबंधित ट्यूमर दमन प्रोटीन को एनकोड करता है: पी16आईएनके4ए (चार-एंकिरिन-रिपीट सीडीके4/6 अवरोधक) और पी14एआरएफ (एमडीएम2-सीक्वेस्टरिंग न्यूक्लियर प्रोटीन), एक्सॉन 2 और 3 साझा करते हैं लेकिन अलग-अलग पहले एक्सॉन और रीडिंग फ्रेम।
• ·एक व्यापक CDKN2A विलोपन p16INK4a-RB और p14ARF-MDM2-p53 नियंत्रण दोनों को प्रभावित कर सकता है, लेकिन विलोपन सीमाएं और प्रतिलेख परिणाम स्थापित किए जाने चाहिए।
• ·p16INK4a प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन कार्सिनोजेनेसिस में सबसे पहले पता लगाने योग्य एपिजेनेटिक परिवर्तनों में से एक है, जो जोखिम वाली आबादी में कैंसर का शीघ्र पता लगाने के लिए संभावित तरल बायोप्सी बायोमार्कर के रूप में कार्य करता है।
• ·सीडीकेएन2ए विलोपन अक्सर 9पी21.3 स्थान पर एमटीएपी को सह-हटा देता है, जिससे एमटीएपी-नल कैंसर के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों में पीआरएमटी5 अवरोधक सिंथेटिक घातकता का उपयोग किया जा रहा है।
• ·सीडीकेएन2ए, केआरएएस, टीपी53 और एसएमएडी4 को अग्नाशयी डक्टल एडेनोकार्सिनोमा में बार-बार बदला जाता है, लेकिन आवृत्ति भिन्न होती है और प्रत्येक ट्यूमर में किसी निश्चित चार-घटना संयोजन की आवश्यकता नहीं होती है।