साइक्लिन डी-सीडीके4/6-आरबी एक्सिस: कोशिकाएं विभाजन चक्र में कैसे प्रवेश करती हैं

ग्रोथ सिग्नल से डी-टाइप साइक्लिन तक

आरएएस-एमएपीके और पीआई3के मार्गों के माध्यम से माइटोजेनिक सिग्नलिंग डी-प्रकार के साइक्लिन (साइक्लिन डी1, डी2 और डी3) के प्रतिलेखन और स्थिरता को बढ़ाता है। डी-प्रकार के साइक्लिन अल्पकालिक होते हैं, इसलिए उनका स्तर विकास संकेत की ताकत को बारीकी से ट्रैक करता है, जिससे वे कोशिका-चक्र में प्रवेश के लिए रिओस्टेट बन जाते हैं।

साइक्लिन डी टर्नओवर को आंशिक रूप से सीआरएल4-एएमबीआरए1 यूबिकिटिन लिगेज द्वारा नियंत्रित किया जाता है। हॉटस्पॉट उत्परिवर्तन जो साइक्लिन डी को स्थिर करते हैं, या एएमबीआरए1 की हानि, साइक्लिन डी के स्तर को बढ़ाते हैं और सीडीके4/6 अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता को कम कर सकते हैं।

सीडीके4 और सीडीके6 सक्रियण

डी-प्रकार के साइक्लिन सीडीके4 और सीडीके6 को बांधते हैं और सक्रिय करते हैं। सक्रिय कॉम्प्लेक्स रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करना शुरू कर देता है, और आरबी फॉस्फोराइलेशन को पूरा करने के लिए साइक्लिन ई-सीडीके2 को मुक्त करते हुए सीआईपी/केआईपी अवरोधकों पी21 और पी27 को भी अलग कर देता है।

सीडीके4 कुछ सार्कोमा (अक्सर एमडीएम2 के साथ) में प्रवर्धित होता है, और सीडीके6 कुछ ल्यूकेमिया और लिम्फोमा में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है। कोई भी घटना आरबी की ओर काइनेज गतिविधि को बढ़ाती है।

INK4 और CIP/KIP ब्रेक

दो अवरोधक परिवार धुरी को रोकते हैं। INK4 प्रोटीन (CDKN2A से p16INK4a, प्लस p15, p18, p19) CDK4/6 को सीधे बांधते हैं और साइक्लिन डी एसोसिएशन को ब्लॉक करते हैं। सीआईपी/केआईपी प्रोटीन (पी21, पी27, पी57) का सीडीके-साइक्लिन कॉम्प्लेक्स में अधिक जटिल, एकाग्रता-निर्भर प्रभाव होता है।

सीडीकेएन2ए का समयुग्मक विलोपन या प्रमोटर मिथाइलेशन पी16 को हटा देता है और मानव कैंसर में सबसे आम घटनाओं में से एक है, जो कार्यात्मक रूप से सीडीके4/6 हाइपरएक्टिवेशन की नकल करता है।

आरबी फॉस्फोराइलेशन और ई2एफ रिलीज

अपनी सक्रिय, हाइपोफॉस्फोराइलेटेड अवस्था में, आरबी ई2एफ प्रतिलेखन कारकों को बांधता है और एस-चरण जीन को शांत करने के लिए क्रोमैटिन-दमनकारी परिसरों की भर्ती करता है। सीडीके4/6 द्वारा प्रगतिशील फास्फारिलीकरण और फिर सीडीके2 आरबी को निष्क्रिय कर देता है, ई2एफ जारी करता है और साइक्लिन ई, डीएनए-प्रतिकृति कारकों और न्यूक्लियोटाइड-संश्लेषण एंजाइमों की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है।

बायैलेलिक आरबी1 हानि कोशिका को अपस्ट्रीम सीडीके4/6 गतिविधि से काफी हद तक स्वतंत्र बनाती है। कार्यात्मक आरबी के बिना ट्यूमर से आमतौर पर सीडीके4/6 अवरोधकों पर प्रतिक्रिया करने की उम्मीद नहीं की जाती है, यही कारण है कि आरबी स्थिति इस मार्ग की व्याख्या करने के लिए केंद्रीय है।

एक रिपोर्ट में धुरी को कैसे पढ़ा जाता है

एक रिपोर्ट CCND1 या CDK4/CDK6 प्रवर्धन, CDKN2A हानि, या RB1 परिवर्तन दिखा सकती है। ये विनिमेय नहीं हैं: वे मार्ग में विभिन्न बिंदुओं पर बैठते हैं और उन पर कार्य करने वाली दवाओं के लिए अलग-अलग प्रभाव डालते हैं।

कॉपी-नंबर कॉल ट्यूमर की शुद्धता और परख डिजाइन पर भी निर्भर करती है, और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा पता चला आरबी प्रोटीन हानि आरबी1 अनुक्रम संस्करण के समान नहीं है। सटीक खोज और विधि को परिणाम के साथ आगे बढ़ना चाहिए।

मुख्य बातें

• ·विकास संकेत डी-प्रकार के साइक्लिन बढ़ाते हैं, आरबी को निष्क्रिय करने और ई2एफ जारी करने के लिए सीडीके4/6 को सक्रिय करते हैं।
• ·सीडीकेएन2ए हानि, सीडीके4/6 या साइक्लिन डी प्रवर्धन, और आरबी1 हानि सभी विभिन्न तंत्रों द्वारा अक्ष को बाधित करते हैं।
• ·सीडीके4/6 अवरोधक गतिविधि आम तौर पर बरकरार आरबी पर निर्भर करती है।
• ·विधि और ट्यूमर संदर्भ किसी भी साइक्लिन, सीडीके या आरबी परिणाम का हिस्सा हैं।