कोशिका-चक्र जांच बिंदुओं की व्याख्या: जी1/एस, इंट्रा-एस, जी2/एम और मिटोसिस

चेकप्वाइंट क्यों मौजूद हैं

कोशिका चक्र चार चरणों से होकर गुजरता है: जी1 (विकास और तैयारी), एस (डीएनए संश्लेषण), जी2 (आगे की वृद्धि और मरम्मत) और एम (माइटोसिस)। चेकप्वाइंट निगरानी तंत्र हैं जो स्थिति गलत होने पर प्रगति को रोक देते हैं, जिससे कोशिका को क्षति की मरम्मत करने का समय मिलता है या, यदि क्षति अपूरणीय है, तो चक्र से बाहर निकलने या मरने का समय मिलता है।

प्रत्येक चेकपॉइंट एक ही मुख्य मशीनरी पर अभिसरण करता है: साइक्लिन-निर्भर किनेसेस (सीडीके) साइक्लिन भागीदारों के साथ जोड़ा जाता है। समस्या का समाधान होने तक चेकपॉइंट सिग्नलिंग अंततः संबंधित सीडीके को निष्क्रिय रखता है। यही कारण है कि कैंसर से संबंधित इतने सारे परिवर्तन सीडीके, साइक्लिन और उनके नियामकों के आसपास जमा हो जाते हैं।

जी1/एस चेकपॉइंट और प्रतिबंध बिंदु

जी1 के अंत में कोशिका निर्णय लेती है कि एस चरण में प्रवेश करना है या नहीं। ग्रोथ-फैक्टर सिग्नलिंग डी-टाइप साइक्लिन की अभिव्यक्ति को संचालित करता है, जो रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन (आरबी) को फॉस्फोराइलेट करना शुरू करने के लिए सीडीके4 और सीडीके6 को सक्रिय करता है। एक बार जब आरबी साइक्लिन ई-सीडीके2 द्वारा पूरी तरह से निष्क्रिय हो जाता है, तो ई2एफ प्रतिलेखन कारक जारी हो जाते हैं और एस-चरण जीन चालू हो जाते हैं।

एक समानांतर भुजा तनाव पर प्रतिक्रिया करती है: p53 स्थिर हो जाता है, CDK अवरोधक p21 (CDKN1A) को प्रेरित करता है और कोशिका को G1 में रोक देता है। पी53, आरबी या सीडीकेएन2ए की हानि इस ब्रेक को हटा देती है, जो एक कारण है कि अधिकांश मानव कैंसर में जी1/एस नियंत्रण बाधित हो जाता है।

इंट्रा-एस और प्रतिकृति-तनाव चेकपॉइंट

एस चरण के दौरान, रुके हुए या ढहे हुए प्रतिकृति कांटे एकल-फंसे डीएनए के विस्तार उत्पन्न करते हैं जो एटीआर-सीएचके1 अक्ष को सक्रिय करते हैं। यह मूल फायरिंग को धीमा कर देता है, फोर्क्स को स्थिर कर देता है और समस्याओं का समाधान होने तक प्रतिकृति के पूरा होने में देरी करता है।

कई ऑन्कोजीन समय से पहले या अत्यधिक मूल फायरिंग को मजबूर करके प्रतिकृति तनाव को बढ़ाते हैं। ऐसे ऑन्कोजीन वाले ट्यूमर असामान्य रूप से एटीआर और सीएचके1 पर निर्भर हो सकते हैं, जो अब नैदानिक ​​​​परीक्षणों में एटीआर और सीएचके1 अवरोधकों के पीछे का तर्क है।

जी2/एम डीएनए-क्षति जांच चौकी

माइटोसिस से पहले, कोशिका जांच करती है कि डीएनए प्रतिकृति पूरी हो गई है और कोई डबल-स्ट्रैंड टूटना नहीं बचा है। एटीएम और एटीआर सिग्नल सीएचके2 और सीएचके1 के माध्यम से सीडीसी25 फॉस्फेटेस को रोकते हैं और माइटोटिक ड्राइवर सीडीके1-साइक्लिन बी को बंद रखते हुए डब्ल्यूईई1 काइनेज को सक्रिय करते हैं।

जिन कोशिकाओं ने पी53 खो दिया है वे इस जी2/एम गिरफ्तारी पर अधिक निर्भर हैं क्योंकि वे जी1 ब्लॉक को बनाए नहीं रख सकते हैं। उस निर्भरता को WEE1, CHK1 और ATR अवरोधकों के साथ चिकित्सीय रूप से खोजा जा रहा है, जिसका उद्देश्य क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को घातक माइटोसिस में धकेलना है।

स्पिंडल-असेंबली चेकपॉइंट

माइटोसिस में, स्पिंडल-असेंबली चेकपॉइंट (एसएसी) गुणसूत्र पृथक्करण में तब तक देरी करता है जब तक कि प्रत्येक कीनेटोकोर स्पिंडल सूक्ष्मनलिकाएं से सही ढंग से जुड़ा न हो जाए। अनासक्त कीनेटोकोर्स एक फैलने योग्य संकेत उत्पन्न करते हैं जो एनाफ़ेज़-प्रमोटिंग कॉम्प्लेक्स को रोकता है, जिससे बहन-क्रोमैटिड सामंजस्य के समय से पहले नुकसान को रोका जा सकता है।

एक कमजोर एसएसी एन्यूप्लोइडी और क्रोमोसोमल अस्थिरता में योगदान देता है, जो आक्रामक ट्यूमर की एक सामान्य विशेषता है। क्योंकि कैंसर कोशिकाओं को अभी भी विभाजन से बचने के लिए एक न्यूनतम कार्यात्मक एसएसी की आवश्यकता होती है, एमपीएस 1 जैसी एसएसी किनेसेस को लक्षित करने वाली दवाओं का अध्ययन अस्थिरता को जीवित सीमा से आगे बढ़ाने के तरीके के रूप में किया जा रहा है।

मुख्य बातें

• ·चेकप्वाइंट जी1/एस पर, एस चरण के भीतर, जी2/एम पर और माइटोसिस के दौरान कार्य करते हैं, सभी सीडीके गतिविधि पर केंद्रित होते हैं।
• ·कैंसर कुछ जांच चौकियों को निष्क्रिय कर देता है और जो बची हुई हैं उन पर निर्भर हो जाता है।
• ·चेकप्वाइंट-टार्गेटिंग दवाएं (डब्ल्यूईई1, एटीआर, सीएचके1, एमपीएस1 इनहिबिटर) उस निर्भरता का फायदा उठाती हैं और अधिकांश सेटिंग्स में जांच योग्य बनी रहती हैं।
• ·चेकपॉइंट-जीन परिणाम को ट्यूमर के प्रकार, सह-परिवर्तन और परख संदर्भ के साथ पढ़ा जाना चाहिए, अलगाव में नहीं।