जी2/एम डीएनए-क्षति जांच बिंदु: एटीआर, सीएचके1 और डब्ल्यूईई1

चेकप्वाइंट किससे सुरक्षा करता है

अपूर्ण प्रतिकृति या टूटे हुए गुणसूत्रों के साथ माइटोसिस में प्रवेश करने से गलत अलगाव, गुणसूत्र टुकड़े और माइटोटिक आपदा से कोशिका मृत्यु हो जाती है। उस परिणाम को रोकने के लिए G2/M चेकपॉइंट मौजूद है।

यह दो प्रकार के सिग्नल को एकीकृत करता है: फ्रैंक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक, मुख्य रूप से एटीएम के माध्यम से महसूस किया जाता है, और प्रतिकृति तनाव या रिसेक्टेड ब्रेक एंड, एटीआर के माध्यम से महसूस किया जाता है।

कोर सिग्नलिंग सर्किट

एटीएम और एटीआर प्रभावकारी किनेसेस सीएचके2 और सीएचके1 को फॉस्फोराइलेट करते हैं। ये बदले में CDC25 फॉस्फेटेस को रोकते हैं, जो CDK1 को सक्रिय करने के लिए आवश्यक होते हैं, और WEE1 किनेज़ की गतिविधि को बढ़ावा देते हैं, जो CDK1 में एक निरोधात्मक फॉस्फेट जोड़ता है।

शुद्ध परिणाम यह है कि सीडीके1-साइक्लिन बी निष्क्रिय रहता है, साइक्लिन बी नाभिक के बाहर रहता है, और मरम्मत पूरी होने तक माइटोटिक प्रवेश अवरुद्ध रहता है।

पृष्ठ 53 का योगदान

जी2/एम गिरफ्तारी शुरू करने के लिए पी53 की आवश्यकता नहीं है, लेकिन यह पी21 और अन्य लक्ष्यों को प्रेरित करके गिरफ्तारी को टिकाऊ बनाने में मदद करता है जो सीडीके गतिविधि को घंटों से लेकर दिनों तक कम रखते हैं।

कार्यात्मक पी53 के बिना कोशिकाएं अभी भी जी2/एम पर तीव्रता से रुक सकती हैं, लेकिन वे ब्लॉक को बनाए रखने और स्थिर जी1 गिरफ्तारी को लागू करने के लिए संघर्ष करते हैं, जिससे उनकी निर्भरता एटीआर-सीएचके1-डब्ल्यूईई1 सर्किट पर स्थानांतरित हो जाती है।

निर्भरता को लक्ष्य में बदलना

WEE1 (एडावोसेर्टिब), एटीआर (सेरालासेर्टिब, एलिमुसेर्टिब) और सीएचके1 के अवरोधकों को ट्यूमर कोशिकाओं में जी2/एम की गिरफ्तारी को खत्म करने के लिए डिज़ाइन किया गया है जो पहले से ही क्षति या प्रतिकृति तनाव ले रहे हैं, जिससे उन्हें घातक माइटोसिस में मजबूर होना पड़ता है।

ये एजेंट अभी भी अधिकांश संदर्भों में जांच योग्य हैं, और उनका प्रभाव ट्यूमर के प्रतिकृति तनाव के स्तर और इसकी शेष चेकपॉइंट क्षमता पर निर्भर करता है।

इस क्षेत्र में एक रिपोर्ट पढ़ रहा हूं

एटीएम, एटीआर, सीएचईके1, सीएचईके2 या जीन में परिवर्तन जो प्रतिकृति तनाव बढ़ाते हैं, उन्हें कभी-कभी चेकपॉइंट-अवरोधक लाभ के पूर्वानुमान के रूप में तैयार किया जाता है। सहायक साक्ष्य ट्यूमर के प्रकारों और भिन्न वर्गों में असमान है।

जाइगोसिटी, चाहे कोई परिवर्तन जर्मलाइन हो या दैहिक, और कार्यात्मक संदर्भ सभी अर्थ को प्रभावित करते हैं, इसलिए चेकपॉइंट-जीन खोज स्वयं एक निर्णय के बजाय एक शोध संकेत है।

मुख्य बातें

• ·जी2/एम चेकपॉइंट सीडीके1-साइक्लिन बी को तब तक निष्क्रिय रखता है जब तक डीएनए की मरम्मत और प्रतिकृति नहीं हो जाती।
• ·सीडीसी25 को बाधित करने और डब्ल्यूईई1 को संलग्न करने के लिए सीएचके1/सीएचके2 के माध्यम से एटीएम/एटीआर सिग्नल।
• ·पी53 की कमी वाले ट्यूमर इस चेकपॉइंट पर अधिक निर्भर होते हैं।
• ·WEE1, ATR और CHK1 अवरोधक उस निर्भरता का फायदा उठाते हैं और जांच पर बने रहते हैं।