समजात पुनर्संयोजन (एचआर) डीएनए डबल-स्ट्रैंड के टूटने की मरम्मत मुख्य रूप से एस/जी2 में करता है, जब एक बहन क्रोमैटिड टेम्पलेट के रूप में उपलब्ध होता है। यह आमतौर पर एंड-ज्वाइनिंग पाथवे की तुलना में उच्च निष्ठा है, हालांकि कोई भी मरम्मत प्रक्रिया वस्तुतः त्रुटि-मुक्त नहीं है। BRCA1, PALB2, BRCA2 और RAD51 विभिन्न चरणों में कार्य करते हैं। एचआर फ़ंक्शन का नुकसान जीनोमिक निशान छोड़ सकता है और PARP-अवरोधक भेद्यता पैदा कर सकता है, लेकिन 'बीआरसीएनेस', एचआरडी परख परिणाम और उपचार लाभ विनिमेय अवधारणाओं के बजाय संबंधित हैं।
एचआर की शुरुआत एमआरएन द्वारा डीएसबी का पता लगाने से होती है, जो एटीएम को भर्ती करता है और 3′ सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए (एसएसडीएनए) ओवरहैंग उत्पन्न करने के लिए 5′→3′ डीएनए एंड रिसेक्शन को बढ़ावा देता है। RPA द्वितीयक संरचना निर्माण को रोकने के लिए ssDNA को कवर करता है। BRCA1 (ubiquitin/RAP80 कैस्केड के माध्यम से भर्ती किया गया) PALB2 पर पुल करता है, जो BRCA2 की भर्ती करता है। BRCA2 RPA को विस्थापित करता है और RAD51 मोनोमर्स को ssDNA पर लोड करता है, जिससे एक न्यूक्लियोप्रोटीन फिलामेंट बनता है। RAD51-ssDNA फिलामेंट समजात डुप्लेक्स सिस्टर क्रोमैटिड पर स्ट्रैंड आक्रमण करता है, इसे रिज़ॉल्यूशन और बंधाव से पहले सटीक डीएनए संश्लेषण के लिए एक टेम्पलेट के रूप में उपयोग करता है।
एचआर की शुरुआत एमआरएन द्वारा डीएसबी का पता लगाने से होती है, जो एटीएम को भर्ती करता है और 3′ सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए (एसएसडीएनए) ओवरहैंग उत्पन्न करने के लिए 5′→3′ डीएनए एंड रिसेक्शन को बढ़ावा देता है। RPA द्वितीयक संरचना निर्माण को रोकने के लिए ssDNA को कवर करता है। BRCA1 (ubiquitin/RAP80 कैस्केड के माध्यम से भर्ती किया गया) PALB2 पर पुल करता है, जो BRCA2 की भर्ती करता है। BRCA2 RPA को विस्थापित करता है और RAD51 मोनोमर्स को ssDNA पर लोड करता है, जिससे एक न्यूक्लियोप्रोटीन फिलामेंट बनता है। RAD51-ssDNA फिलामेंट समजात डुप्लेक्स सिस्टर क्रोमैटिड पर स्ट्रैंड आक्रमण करता है, इसे रिज़ॉल्यूशन और बंधाव से पहले सटीक डीएनए संश्लेषण के लिए एक टेम्पलेट के रूप में उपयोग करता है।
सजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत
एमआरएन कॉम्प्लेक्स डीएसबी के अंत का पता लगाता है और एटीएम की भर्ती करता है। एटीएम फॉस्फोराइलेट्स सीटीआईपी, जो एमआरई11 न्यूक्लीज और बीएलएम/एक्सो1 हेलिकेज/न्यूक्लिअस के साथ मिलकर 5′→3′ डीएनए अंत शोधन को उत्प्रेरित करता है, जिससे सैकड़ों से हजारों न्यूक्लियोटाइड के 3′ एसएसडीएनए ओवरहैंग उत्पन्न होते हैं।
प्रतिकृति प्रोटीन ए (आरपीए) 3′ एसएसडीएनए ओवरहैंग को कोट करता है, द्वितीयक संरचना को रोकता है और एटीआर किनेज़ को सक्रिय करता है। सीटीआईपी के सीडीके1/2-मध्यस्थ फॉस्फोराइलेशन द्वारा एचआर को एस/जी2 चरण तक सीमित किया गया है, यह सुनिश्चित करते हुए कि एचआर शुरू होने से पहले सिस्टर क्रोमैटिड टेम्पलेट मौजूद है।
BRCA1 (RNF168 यूबिकिटिन कैस्केड और RAP80 के माध्यम से भर्ती किया गया) सीधे PALB2 को इसके कुंडलित-कुंडल डोमेन के माध्यम से बांधता है। PALB2 BRCA2 के लिए एक आणविक पुल के रूप में कार्य करता है, ssDNA सब्सट्रेट के साथ BRCA2 को सह-स्थानीयकृत करता है। यह तीन-घटक असेंबली (BRCA1-PALB2-BRCA2) HR मरम्मत परिसर का केंद्रीय मचान है।
बीआरसीए2 (डीएसएस1 के साथ) एसएसडीएनए से आरपीए को विस्थापित करता है और एटीपी-निर्भर प्रतिक्रिया में आरएडी51 मोनोमर्स को लोड करता है, जिससे दाएं हाथ का पेचदार आरएडी51-एसएसडीएनए न्यूक्लियोप्रोटीन फिलामेंट बनता है। इस फिलामेंट में मेगाबेस दूरी पर समजात द्वैध डीएनए अनुक्रमों को खोजने की क्षमता है।
RAD51-ssDNA फिलामेंट एक विस्थापन लूप (डी-लूप) बनाते हुए, समजात अनुक्रम में अक्षुण्ण बहन क्रोमैटिड पर स्ट्रैंड आक्रमण करता है। डी-लूप के भीतर 3′ एसएसडीएनए अंत बहन क्रोमैटिड को त्रुटि मुक्त टेम्पलेट के रूप में उपयोग करके डीएनए संश्लेषण के लिए प्राइमर के रूप में कार्य करता है।
डीएनए पोल δ/ε सिस्टर क्रोमैटिड टेम्पलेट का उपयोग करके आक्रमणित स्ट्रैंड का विस्तार करता है। दूसरे छोर पर कब्जा करने (डबल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर पाथवे) या विघटन (संश्लेषण-निर्भर स्ट्रैंड एनीलिंग, एसडीएसए) के बाद, हॉलिडे जंक्शनों को GEN1/MUS81-EME1 द्वारा हल किया जाता है या BLM-TOP3α-RMI1/2 द्वारा भंग किया जाता है, जिससे मूल अनुक्रम को उच्च निष्ठा के साथ बहाल किया जाता है।
बीआरसीए1, बीआरसीए2 और कई अन्य मरम्मत जीनों में रोगजनक जर्मलाइन वेरिएंट वंशानुगत कैंसर की प्रवृत्ति पैदा कर सकते हैं, लेकिन जोखिम का अनुमान जीन, वेरिएंट, आयु, लिंग और पारिवारिक इतिहास के अनुसार भिन्न होता है। ट्यूमर दैहिक परिवर्तन या एपिजेनेटिक साइलेंसिंग भी प्राप्त कर सकते हैं जो एचआर को ख़राब करते हैं। एक जीनोमिक-निशान परिणाम ट्यूमर के इतिहास में जमा हुए पैटर्न का वर्णन करता है; यह बीआरसीए संस्करण के समान नहीं है, वंशानुक्रम स्थापित नहीं करता है और यह साबित नहीं कर सकता है कि एचआर वर्तमान में निष्क्रिय है।
PARP निषेध उत्प्रेरक निषेध, PARP ट्रैपिंग और प्रतिकृति-संबंधी क्षति के माध्यम से BRCA1/2 हानि और अन्य समजात-पुनर्संयोजन दोषों से जुड़ी कमजोरियों का फायदा उठा सकता है। नियामक संकेत ट्यूमर, बायोमार्कर, जर्मलाइन या दैहिक स्थिति, पूर्व चिकित्सा, रखरखाव सेटिंग और संयोजन के अनुसार भिन्न होते हैं। अकेले एचआरडी स्कोर या एटीएम परिवर्तन को इन सेटिंग्स में समकक्ष लाभ के प्रमाण के रूप में नहीं समझा जाना चाहिए।
डीएसबी मरम्मत के लिए एचआर और एनएचईजे के बीच क्या अंतर है?
सजातीय पुनर्संयोजन (एचआर) आमतौर पर एक बहन क्रोमैटिड को एक टेम्पलेट के रूप में उपयोग करता है और एस/जी2 में सबसे अधिक उपलब्ध है। नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (एनएचईजे) डीएनए सिरों को बिना किसी समजात टेम्पलेट के जोड़ता है और कोशिका चक्र में अधिक व्यापक रूप से संचालित होता है। एचआर आम तौर पर उच्च निष्ठा है, जबकि अंत में जुड़ने से जंक्शन पर अनुक्रम बदल सकता है; प्रत्येक संदर्भ में किसी भी मार्ग को सटीक रूप से अचूक नहीं बताया गया है।
PARP ट्रैपिंग क्या है और यह उत्प्रेरक PARP निषेध से भिन्न क्यों है?
उत्प्रेरक PARP निषेध केवल PARP एंजाइमेटिक गतिविधि (NAD+ खपत) को कम करता है। PARP ट्रैपिंग - वर्तमान PARP अवरोधकों का अधिक साइटोटॉक्सिक तंत्र - इसमें निक डिटेक्शन के बाद PARP1-DNA कॉम्प्लेक्स को स्थिर करने वाला अवरोधक शामिल होता है, PARP रिलीज को रोकता है और डीएनए पर एक भौतिक 'रोडब्लॉक' बनाता है जो प्रतिकृति फोर्क द्वारा सामना किए जाने पर घातक होता है। टैलाज़ोपैरिब सबसे शक्तिशाली PARP ट्रैपर है; निरापैरिब और ओलापैरिब में मध्यवर्ती ट्रैपिंग होती है; कैटेलिटिक अवरोध के बावजूद वेलिपरिब में खराब ट्रैपिंग होती है।
जर्मलाइन बीआरसीए परिणाम, ट्यूमर बीआरसीए या एटीएम परिवर्तन और जीनोमिक-स्कार एचआरडी परीक्षणों की तुलना करें - और जानें कि प्रत्येक निष्कर्ष क्या स्थापित कर सकता है और क्या नहीं।
सजातीय पुनर्संयोजन में बीआरसीए1 को समझें, जर्मलाइन और ट्यूमर के निष्कर्ष कैसे भिन्न होते हैं, एचआरडी क्या स्थापित कर सकता है और क्या नहीं, और क्यों PARP साक्ष्य संदर्भ-विशिष्ट है।
समझें कि ट्यूमर दमन करने वाले जीन - जिनमें टीपी53, बीआरसीए1, पीटीईएन और आरबी1 शामिल हैं - जीनोम के ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं, और जब वे कैंसर में खो जाते हैं तो क्या होता है।
एटीएम डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया का समन्वय कैसे करता है, जर्मलाइन और ट्यूमर परिवर्तनों का क्या मतलब है, और एटीएम हानि बीआरसीए की कमी के साथ विनिमेय क्यों नहीं है।
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