सजातीय पुनर्संयोजन कमी: बीआरसीए, एटीएम और एचआरडी परीक्षण

एचआरडी एक मरम्मत स्थिति का वर्णन करता है, एक जीन का नहीं

सजातीय पुनर्संयोजन सबसे अधिक एस और जी2 में उपलब्ध है, जब एक बहन क्रोमैटिड एक टेम्पलेट प्रदान कर सकता है। BRCA1 अंत उच्छेदन और PALB2-BRCA2 की भर्ती के समन्वय में मदद करता है; BRCA2 RAD51 को एकल-फंसे डीएनए पर लोड करने में मदद करता है; RAD51 फिर होमोलॉजी खोज और स्ट्रैंड-आक्रमण प्रतिक्रिया करता है। प्रतिकृति-कांटा सुरक्षा एक और परत जोड़ती है जिसे एक साधारण रैखिक आरेख द्वारा कैप्चर नहीं किया जाता है।

केंद्रीय एचआर जीन की दोनों कार्यात्मक प्रतियों का नुकसान इस प्रणाली को ख़राब कर सकता है, लेकिन वाक्यांश 'एचआरडी पॉजिटिव' एक परख से भी आ सकता है जो पहले की मरम्मत की शिथिलता के कारण छोड़े गए पैटर्न को पहचानता है। एक निशान तब भी बना रह सकता है, जब प्रतिरोधी ट्यूमर बाद में प्रत्यावर्तन या किसी अन्य क्षतिपूर्ति घटना के माध्यम से एचआर को बहाल कर देता है। इसलिए जीन स्थिति, जीनोमिक इतिहास और वर्तमान कार्य संबंधित लेकिन अलग-अलग माप हैं।

बीआरसीए1, बीआरसीए2 और एटीएम अलग-अलग पदों पर हैं

बीआरसीए1 और बीआरसीए2 अलग-अलग कार्यों वाले मुख्य मानव संसाधन मध्यस्थ हैं। BRCA1 मार्ग चयन और अंतिम प्रसंस्करण में प्रारंभिक भाग लेता है और क्षति स्थलों को PALB2 से जोड़ने में मदद करता है। BRCA2 बाद में RAD51 फिलामेंट निर्माण को विनियमित करने के लिए कार्य करता है। एक रोगजनक परिवर्तन के लिए अभी भी दूसरे-एलील हानि, प्रमोटर साइलेंसिंग या किसी अन्य घटना के साक्ष्य की आवश्यकता हो सकती है, इससे पहले कि ट्यूमर को प्रासंगिक कार्य की कमी माना जा सके।

एटीएम मुख्य रूप से एक क्षति-प्रतिक्रिया किनेज़ है जो डबल-स्ट्रैंड ब्रेक पर भर्ती किया जाता है और चेकपॉइंट और मरम्मत सिग्नलिंग का समन्वय करता है। एटीएम हानि व्यापक डीएनए-क्षति प्रतिक्रिया को प्रभावित कर सकती है, लेकिन यह यांत्रिक रूप से बीआरसीए1 या बीआरसीए2 हानि के समान नहीं है। बीआरसीए-परिभाषित आबादी से साक्ष्य प्रत्येक एटीएम खोज में स्वचालित रूप से स्थानांतरित नहीं किया जाना चाहिए।

जर्मलाइन और ट्यूमर परीक्षण विभिन्न प्रश्नों के उत्तर देते हैं

एक जर्मलाइन परीक्षण आमतौर पर रक्त या लार का उपयोग करके पूरे शरीर में मौजूद वंशानुगत परिवर्तन की तलाश करता है। एक पुष्टिकृत रोगजनक या संभावित रोगजनक बीआरसीए1/2 परिणाम विरासत में मिले जोखिम मूल्यांकन और परीक्षण रिश्तेदारों की चर्चा को सूचित कर सकता है। इसका मतलब यह नहीं है कि कैंसर अपरिहार्य है या वर्तमान में मौजूद है। वीयूएस को एक रोगजनक परिणाम के रूप में नहीं माना जाना चाहिए।

ट्यूमर अनुक्रमण पूछता है कि कैंसर के नमूने में कौन से परिवर्तन मौजूद हैं। ट्यूमर में हानिकारक बीआरसीए परिवर्तन दैहिक या जर्मलाइन हो सकता है, इसलिए एनसीआई इस बात पर चर्चा करने की सलाह देता है कि क्या जर्मलाइन परीक्षण उचित है। ट्यूमर की शुद्धता, वेरिएंट एलील अंश, कॉपी-संख्या स्थिति और परख डिजाइन प्रभावित करते हैं कि क्या बायलॉजिकल हानि का अनुमान लगाया जा सकता है; अकेले जीन का नाम अधूरा है।

जीनोमिक-स्कार एचआरडी परीक्षण क्या मापता है

जीनोमिक-निशान परीक्षण एक या एक से अधिक पैटर्न को जोड़ते हैं जैसे हेटेरोज़ायोसिटी का नुकसान, टेलोमेरिक एलील असंतुलन, बड़े पैमाने पर राज्य परिवर्तन, उत्परिवर्तन हस्ताक्षर या पुनर्व्यवस्था विशेषताएं। ये ट्यूमर के विकास के दौरान जमा हुए परिणाम हैं। अलग-अलग प्लेटफ़ॉर्म अलग-अलग सुविधाओं, एल्गोरिदम, नमूना आवश्यकताओं और कट-ऑफ का उपयोग करते हैं, इसलिए अलग-अलग परीक्षणों से प्राप्त अंकों को विनिमेय संख्याओं के रूप में नहीं माना जाना चाहिए।

एक निशान परिणाम खोज को बीआरसीए1/2 से आगे बढ़ा सकता है, लेकिन यह कारण घटना की पहचान नहीं कर सकता है और यह सीधे तौर पर नहीं दिखाता है कि क्या एक जीवित ट्यूमर कोशिका आज आरएडी51 फॉसी बना सकती है। इसके विपरीत, एक भी एचआर-संबंधित जीन परिवर्तन उच्च निशान स्कोर की गारंटी नहीं देता है। उचित निष्कर्ष इस बात तक सीमित है कि रिपोर्ट करने के लिए मान्य परख को किस प्रकार डिज़ाइन और अध्ययन किया गया था।

उपचार साक्ष्य परीक्षण की गई सेटिंग के भीतर ही रहना चाहिए

PARP निषेध उत्प्रेरक निषेध, PARP ट्रैपिंग और प्रतिकृति-संबंधी क्षति के माध्यम से चयनित समजात-पुनर्संयोजन दोषों का फायदा उठा सकता है। हालाँकि, साक्ष्य की ताकत कैंसर के प्रकार, चरण, चिकित्सा की पद्धति, रखरखाव या उपचार सेटिंग, रोगाणु बनाम दैहिक स्थिति, परख और दवा के अनुसार भिन्न होती है। एक व्यापक मार्ग का औचित्य एक सार्वभौमिक निर्धारित नियम नहीं है।

प्रतिरोध बीआरसीए प्रत्यावर्तन, अंत उच्छेदन की बहाली या प्रतिकृति-कांटा संरक्षण, दवा-प्रवाह परिवर्तन और अन्य तंत्रों के माध्यम से उभर सकता है। यह एक और कारण है कि ऐतिहासिक एचआरडी निशान वर्तमान संवेदनशीलता की गारंटी नहीं दे सकता है। नैदानिक ​​​​व्याख्या में वर्तमान लेबल, दिशानिर्देश और रोगी के ऑन्कोलॉजी संदर्भ के साथ सटीक रिपोर्ट का उपयोग किया जाना चाहिए।

एचआरडी रिपोर्ट के लिए एक व्यावहारिक पठन आदेश

सबसे पहले नमूने और परीक्षण के दायरे की पहचान करें: जर्मलाइन, ट्यूमर अनुक्रमण, जीनोमिक-निशान परख या एक संयोजन। इसके बाद सटीक वैरिएंट वर्गीकरण और युग्मनजता या कॉपी-संख्या शब्दों को संरक्षित करें। फिर केवल 'सकारात्मक' या 'नकारात्मक' की प्रतिलिपि बनाने के बजाय परख का नाम, स्कोर, कट-ऑफ, ट्यूमर प्रकार और नमूना-गुणवत्ता वाले नोट्स रिकॉर्ड करें।

अंत में, प्रश्नों को अलग करें। वंशानुगत जोखिम आनुवंशिकी-प्रशिक्षित देखभाल से संबंधित है; ट्यूमर उपचार के साक्ष्य उपचार करने वाली ऑन्कोलॉजी टीम के पास हैं; अनिश्चित वैरिएंट परीक्षण प्रयोगशाला की पुनर्वर्गीकरण प्रक्रिया से संबंधित हैं। यह क्रम एक परिणाम को उस प्रश्न से आगे बढ़ने से रोकता है जिसका उत्तर देने के लिए इसे डिज़ाइन किया गया था।

मुख्य बातें

• ·एचआरडी एक कार्यात्मक अवधारणा है; बीआरसीए वैरिएंट, एटीएम परिवर्तन और जीनोमिक-स्कार स्कोर पर्यायवाची नहीं हैं।
• ·जर्मलाइन और ट्यूमर परीक्षण अलग-अलग सवालों के जवाब देते हैं, और एक ट्यूमर बीआरसीए परिणाम जर्मलाइन मूल्यांकन की गारंटी दे सकता है - लेकिन प्रतिस्थापित नहीं करता है।
• ·जीनोमिक निशान ट्यूमर के इतिहास का वर्णन करते हैं और कारण जीन या वर्तमान एचआर फ़ंक्शन को साबित नहीं कर सकते हैं।
• ·एटीएम के निष्कर्षों को बीआरसीए1/2 हानि की तरह व्यवहार नहीं माना जाना चाहिए।
• ·उपचार साक्ष्य और परख कट-ऑफ रोग-, मंच- और आहार-विशिष्ट हैं।