डीएनए बेमेल मरम्मत और लिंच सिंड्रोम

बेमेल मरम्मत तंत्र और एमएसआई-उच्च फेनोटाइप

डीएनए पोलीमरेज़ प्रूफरीडिंग और बेमेल मरम्मत मिलकर प्रतिकृति त्रुटियों को कम रखते हैं। MutSα या MutSβ चयनित बेमेल और सम्मिलन/विलोपन लूप को पहचानता है, जबकि MutLα स्ट्रैंड चीरा, छांटना और पुनर्संश्लेषण को समन्वयित करने में मदद करता है। सटीक त्रुटि-दर में कटौती प्रणाली के अनुसार अलग-अलग होती है और इसे एक निश्चित संख्या के रूप में प्रस्तुत नहीं किया जाना चाहिए।

जब एमएमआर जीन की दोनों कार्यात्मक प्रतियां खो जाती हैं या एमएलएच1 को एपिजेनेटिक रूप से शांत कर दिया जाता है, तो माइक्रोसैटेलाइट्स में सम्मिलन/विलोपन त्रुटियां जमा हो सकती हैं। एमएसआई का मूल्यांकन मान्य पीसीआर या अनुक्रमण दृष्टिकोण के साथ किया जा सकता है, जबकि डीएमएमआर का मूल्यांकन प्रोटीन-अभिव्यक्ति पैटर्न और अन्य तरीकों के माध्यम से किया जा सकता है। कोडिंग फ़्रेमशिफ्ट नियोएंटीजन उत्पन्न कर सकते हैं, लेकिन प्रतिरक्षा पहचान और उपचार प्रतिक्रिया अभी भी एंटीजन प्रस्तुति और व्यापक ट्यूमर वातावरण पर निर्भर करती है।

लिंच सिंड्रोम: क्लिनिकल जेनेटिक्स और कैंसर स्पेक्ट्रम

लिंच सिंड्रोम ऑटोसोमल-प्रमुख वंशानुक्रम का अनुसरण करता है, लेकिन जीन, प्रकार, लिंग, आयु और पारिवारिक इतिहास के अनुसार कैंसर का जोखिम काफी भिन्न होता है। एनसीआई पीडीक्यू कोलोरेक्टल, एंडोमेट्रियल और अन्य संबंधित कैंसर का वर्णन करता है और एक सार्वभौमिक जीवनकाल-जोखिम सीमा के बजाय दिनांकित, जीन-विशिष्ट साक्ष्य देता है।

नव निदान किए गए कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एमएमआर इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री, एमएसआई या मान्य अनुक्रमण के साथ यूनिवर्सल ट्यूमर स्क्रीनिंग की व्यापक रूप से सिफारिश की जाती है और इसका उपयोग एंडोमेट्रियल-कैंसर मार्गों में किया जाता है। असामान्य ट्यूमर स्क्रीन जर्मलाइन पुष्टि नहीं है। आनुवंशिकी-आधारित मूल्यांकन यह निर्धारित करता है कि जर्मलाइन परीक्षण और कैस्केड परीक्षण उपयुक्त हैं या नहीं, और निगरानी कार्यक्रम इस पृष्ठ के बजाय वर्तमान विशेषज्ञ मार्गदर्शन से आना चाहिए।

छिटपुट एमएसआई-उच्च कोलोरेक्टल कैंसर में एमएलएच1 एपिजेनेटिक साइलेंसिंग

एमएलएच1/पीएमएस2 हानि वाले कई कोलोरेक्टल ट्यूमर छिटपुट होते हैं और एमएलएच1 प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन दिखाते हैं। BRAF V600E कोलोरेक्टल कैंसर में छिटपुट मिथाइलेटेड मार्ग से जुड़ा है और लिंच सिंड्रोम की संभावना को परिष्कृत करने में मदद कर सकता है। संपूर्ण एल्गोरिथम और नैदानिक ​​संदर्भ के बिना न तो बीआरएफ स्थिति और न ही मिथाइलेशन को अपवाद-मुक्त विरासत-जोखिम नियम में परिवर्तित किया जाना चाहिए।

रिफ्लेक्स पाथवे में एमएलएच1/पीएमएस2 हानि के बाद बीआरएफ परीक्षण और/या एमएलएच1 मेथिलिकरण विश्लेषण शामिल हो सकता है। उपयुक्त मार्ग ट्यूमर के प्रकार और स्थानीय प्रोटोकॉल के अनुसार भिन्न होता है, और संवैधानिक एमएलएच1 एपिमुटेशन या अन्य असामान्य स्पष्टीकरणों के लिए विशेषज्ञ के विचार की आवश्यकता हो सकती है। इसलिए जर्मलाइन परीक्षण निर्णयों को पैथोलॉजी पैटर्न, व्यक्तिगत और पारिवारिक इतिहास और वर्तमान आनुवंशिकी मार्गदर्शन का पालन करना चाहिए।

एमएसआई-उच्च कैंसर में पेम्ब्रोलिज़ुमाब: नैदानिक ​​साक्ष्य

एमएसआई-उच्च/डीएमएमआर ट्यूमर के लिए चेकपॉइंट-अवरोधक साक्ष्य संकेत-, आयु-, पूर्व-उपचार-, परीक्षण- और उत्पाद-विशिष्ट हैं। पहला ट्यूमर-अज्ञेयवादी अनुमोदन ऐतिहासिक रूप से महत्वपूर्ण था, लेकिन इसकी सटीक जनसंख्या और स्थितियों को 'किसी भी एमएसआई-उच्च ट्यूमर' के रूप में संक्षिप्त करने के बजाय वर्तमान लेबलिंग से पढ़ा जाना चाहिए।

अनसेक्टेबल या मेटास्टैटिक एमएसआई-हाई/डीएमएमआर कोलोरेक्टल कैंसर में, KEYNOTE-177 ने नीचे एफडीए स्रोत द्वारा वर्णित पहली-पंक्ति पेम्ब्रोलिज़ुमाब अनुमोदन का समर्थन किया। अन्य चेकपॉइंट व्यवस्थाओं के पास अलग-अलग साक्ष्य और लेबल हैं। एमएसआई-उच्च या डीएमएमआर परिणाम ऑन्कोलॉजी चर्चा का समर्थन करता है; यह प्रतिक्रिया की गारंटी नहीं देता है या रोग सेटिंग और परीक्षण वैधता के मूल्यांकन को प्रतिस्थापित नहीं करता है।

मुख्य बातें

• ·एमएमआर चयनित प्रतिकृति बेमेल को ठीक करता है; फ़ंक्शन का नुकसान एमएसआई उत्पन्न कर सकता है, लेकिन एमएसआई और डीएमएमआर को अलग-अलग परीक्षणों से मापा जाता है।
• ·लिंच सिंड्रोम के लिए रोगजनक जर्मलाइन खोज की विरासत-जोखिम व्याख्या की आवश्यकता होती है; ट्यूमर डीएमएमआर या एमएसआई-हाई एक स्क्रीनिंग सुराग है, निदान नहीं।
• ·एमएलएच1 मिथाइलेशन और बीआरएफ वी600ई छिटपुट कोलोरेक्टल मार्ग का समर्थन कर सकते हैं, लेकिन दुर्लभ अपवाद और ट्यूमर-प्रकार के अंतर एक पूर्ण नियम को रोकते हैं।
• ·चेकपॉइंट साक्ष्य उत्पाद-, रोग-, पूर्व-उपचार- और परीक्षण-विशिष्ट है, और कोई भी बायोमार्कर प्रतिक्रिया की गारंटी नहीं देता है।
• ·कोलोरेक्टल कैंसर के लिए यूनिवर्सल ट्यूमर स्क्रीनिंग का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है, जबकि जर्मलाइन पुष्टि, पारिवारिक परीक्षण और निगरानी के लिए आनुवंशिकी-आधारित देखभाल की आवश्यकता होती है।