जीन उत्परिवर्तन जो बीमारी का कारण बनते हैं

आनुवंशिक उत्परिवर्तन के प्रकार और उनके कार्यात्मक परिणाम

उत्परिवर्तनों को कई स्तरों पर वर्गीकृत किया जा सकता है। न्यूक्लियोटाइड स्तर पर: प्रतिस्थापन (गलत, बकवास, या पर्यायवाची), सम्मिलन, और विलोपन, बाद वाले दो फ्रेमशिफ्ट का कारण बनते हैं जब तीन के गुणकों में नहीं होते हैं। गुणसूत्र स्तर पर: प्रवर्धन (जीन प्रतिलिपि संख्या में वृद्धि), विलोपन (गुणसूत्र खंडों का नुकसान), और अनुवादन (गुणसूत्रों के बीच पुनर्व्यवस्था)।

कार्यात्मक परिणाम स्थान पर निर्भर करता है, न कि केवल प्रकार पर। केआरएएस कोडन 12 में एक गलत उत्परिवर्तन एक संवैधानिक रूप से सक्रिय ऑन्कोप्रोटीन बनाता है जो जीटीपी-बाउंड स्थिति में केआरएएस को लॉक करता है और संवैधानिक बीआरएफ / एमईके / ईआरके और पीआई 3 के / एकेटी सिग्नलिंग को चलाता है। टीपी53 आर175एच पर एक गलत उत्परिवर्तन प्रमुख-नकारात्मक प्रभावों के साथ एक स्थिर लेकिन गैर-कार्यात्मक प्रोटीन का उत्पादन करता है। संदर्भ - विकासवादी संरक्षण, प्रोटीन डोमेन संरचना, और सिग्नलिंग नेटवर्क स्थिति - रोगजनकता निर्धारित करती है।

• ·गलत उत्परिवर्तन: अमीनो एसिड प्रतिस्थापन - ऑन्कोजीन (केआरएएस जी12डी) को सक्रिय कर सकता है या ट्यूमर दमनकर्ताओं को निष्क्रिय कर सकता है (टीपी53 आर175एच)
• ·निरर्थक उत्परिवर्तन: समय से पहले बंद होने वाला कोडन - कटा हुआ प्रोटीन, आमतौर पर कार्य की हानि (एपीसी, बीआरसीए1 में आम)
• ·फ्रेमशिफ्ट सम्मिलन/हटाना: परिवर्तित रीडिंग फ्रेम डाउनस्ट्रीम - आम तौर पर फ़ंक्शन का नुकसान (बीआरसीए2 फ्रेमशिफ्ट)
• ·स्प्लिस साइट म्यूटेशन: असामान्य स्प्लिसिंग, एक्सॉन स्किपिंग या इंट्रॉन रिटेंशन - टीपी53, बीआरसीए1 में आम
• ·प्रतिलिपि संख्या प्रवर्धन: जीन ओवरएक्प्रेशन - एचईआर2 प्रवर्धन, जीबीएम में ईजीएफआर प्रवर्धन
• ·जीन फ़्यूज़न: काइमेरिक ऑन्कोप्रोटीन - सीएमएल में बीसीआर-एबीएल, एनएससीएलसी में ईएमएल4-एएलके

ड्राइवर बनाम यात्री उत्परिवर्तन

एक कैंसर कोशिका के जीनोम में हजारों उत्परिवर्तन होते हैं, लेकिन केवल एक छोटा सा अंश - चालक उत्परिवर्तन - चयनात्मक विकास लाभ प्रदान करता है और ऑन्कोजेनेसिस में यथोचित रूप से शामिल होता है। शेष यात्री उत्परिवर्तन हैं, जो कार्यात्मक परिणाम के बिना ट्यूमर के विकास के दौरान प्राप्त हुए हैं। यात्रियों से ड्राइवरों को अलग करने के लिए बड़े कैंसर समूहों में सांख्यिकीय विश्लेषण की आवश्यकता होती है, जो पृष्ठभूमि दर से अधिक उत्परिवर्तन पैटर्न की तलाश में होता है।

कैंसर जीनोम एटलस (टीसीजीए) और इंटरनेशनल कैंसर जीनोम कंसोर्टियम (आईसीजीसी) ने हजारों ट्यूमर में ड्राइवर उत्परिवर्तन को सूचीबद्ध किया है। सभी कैंसर के ~50% मामलों में टीपी53 उत्परिवर्तन अपेक्षा से कहीं अधिक बार होते हैं, जो इसे पैन-कैंसर चालक के रूप में मजबूती से स्थापित करता है। केआरएएस कोडन 12 और 13 उत्परिवर्तन विशिष्ट स्थानों पर क्लस्टर करते हैं - सकारात्मक चयन की एक बानगी जो इन विशिष्ट अमीनो एसिड परिवर्तनों को दर्शाती है, न कि यादृच्छिक उत्परिवर्तन, कैंसर को बढ़ावा देती है।

जर्मलाइन बनाम दैहिक उत्परिवर्तन

जर्मलाइन उत्परिवर्तन जर्म लाइन के माध्यम से विरासत में मिलते हैं, जो निषेचन से जीव की प्रत्येक कोशिका में मौजूद होते हैं। वे वंशानुगत कैंसर सिंड्रोम के अंतर्गत आते हैं - वंशानुगत स्तन और डिम्बग्रंथि कैंसर में बीआरसीए1/2, वंशानुगत कोलोरेक्टल कैंसर में लिंच सिंड्रोम (एमएलएच1, एमएसएच2), और ली-फ्रामेनी सिंड्रोम में टीपी53। आनुवंशिक परीक्षण के माध्यम से जर्मलाइन वाहकों का पता लगाया जाता है और निगरानी और जोखिम-घटाने की रणनीतियों के साथ प्रबंधित किया जाता है।

निषेचन के बाद व्यक्तिगत कोशिकाओं में दैहिक उत्परिवर्तन उत्पन्न होते हैं, जो प्रतिकृति त्रुटियों, पर्यावरणीय उत्परिवर्तन जोखिम और मरम्मत दोषों के माध्यम से जीवन भर जमा होते रहते हैं। वे केवल उत्परिवर्तित कोशिका और उसके वंशजों - ट्यूमर में मौजूद होते हैं। आधार प्रतिस्थापन के लिए दैहिक उत्परिवर्तन दर ~1 उत्परिवर्तन प्रति कोशिका विभाजन है, लेकिन कैंसर के प्रकारों में काफी भिन्न होता है: यूवी-क्षतिग्रस्त मेलेनोमा में 100,000+ उत्परिवर्तन हो सकते हैं, जबकि बचपन के तीव्र ल्यूकेमिया में केवल दर्जनों उत्परिवर्तन होते हैं।

उत्परिवर्तन ऑन्कोजीन को कैसे सक्रिय करते हैं

ऑन्कोजीन सक्रियण के लिए गेन-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन की आवश्यकता होती है - जीन एक नई या बढ़ी हुई गतिविधि प्राप्त करता है जो प्रसार को बढ़ावा देता है। तीन प्रमुख तंत्र हैं बिंदु उत्परिवर्तन (KRAS G12C, BRAF V600E), प्रवर्धन (न्यूरोब्लास्टोमा में MYC प्रवर्धन, स्तन कैंसर में HER2 प्रवर्धन), और क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन जो फ़्यूज़न ऑन्कोप्रोटीन (CML में BCR-ABL, NSCLC में EML4-ALK) बनाता है।

बीआरएफ वी600ई गेन-ऑफ-फंक्शन पॉइंट म्यूटेशन का एक पाठ्यपुस्तक उदाहरण है: ग्लूटामेट प्रतिस्थापन सक्रियण लूप में फॉस्फोराइलेशन की नकल करता है, जो कि अपस्ट्रीम आरएएस इनपुट के बिना किनेज़ को संवैधानिक रूप से सक्रिय करता है। यह एकल न्यूक्लियोटाइड परिवर्तन प्रायोगिक मॉडल में सामान्य मेलानोसाइट्स को मेलेनोमा कोशिकाओं में बदलने के लिए पर्याप्त है।

जीन प्रवर्धन प्रतिलिपि संख्या के अनुपात में अतिअभिव्यक्ति का कारण बनता है। HER2 प्रवर्धन कोशिका की सतह पर 10-30 गुना अधिक रिसेप्टर प्रोटीन का उत्पादन करता है, जिससे कम लिगैंड सांद्रता पर भी संवैधानिक रिसेप्टर क्लस्टरिंग और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग बनता है। यह जो चिकित्सीय खिड़की बनाता है - एचईआर2 की 2 प्रतियों वाली सामान्य कोशिकाएं बनाम 30+ प्रतियों वाली ट्यूमर कोशिकाएं - का उपयोग ट्रैस्टुज़ुमैब और ट्रैस्टुज़ुमैब डेरक्सटेकन द्वारा किया जाता है।

उत्परिवर्तन ट्यूमर दबाने वालों को कैसे निष्क्रिय करते हैं

ट्यूमर दमनकर्ता निष्क्रियता के लिए आम तौर पर दोनों एलील्स में कार्य की हानि की आवश्यकता होती है। सबसे आम तंत्र बिंदु उत्परिवर्तन हैं जो काटे गए या गैर-कार्यात्मक प्रोटीन उत्पन्न करते हैं, जीन को पूरी तरह से हटाने वाले विलोपन, और प्रमोटर मिथाइलेशन के माध्यम से एपिजेनेटिक साइलेंसिंग - कार्यात्मक रूप से उत्परिवर्तन के बराबर लेकिन डीएनए अनुक्रम परिवर्तन के बिना।

टीपी53 मिसेन्स उत्परिवर्तन विशेष रूप से जटिल हैं: ~75% कैंसर से जुड़े टीपी53 उत्परिवर्तन एक पूर्ण लंबाई लेकिन संरचनागत रूप से परिवर्तित प्रोटीन का उत्पादन करते हैं। इनमें से कई म्यूटेंट में न केवल जंगली-प्रकार p53 गतिविधि की कमी है, बल्कि शेष जंगली-प्रकार के एलील पर प्रमुख-नकारात्मक प्रभाव डालते हैं और नए ऑन्कोजेनिक कार्य प्राप्त करते हैं - आक्रमण, कीमोथेरेपी प्रतिरोध और परिवर्तित चयापचय को बढ़ावा देना।

बीआरसीए1 उत्परिवर्तन हानि-कार्य तंत्र के स्पेक्ट्रम को दर्शाते हैं। हानिकारक BRCA1 वेरिएंट में फ्रेमशिफ्ट म्यूटेशन (सबसे आम), नॉनसेंस म्यूटेशन, स्प्लिस साइट म्यूटेशन और संरक्षित BRCT या RING डोमेन को प्रभावित करने वाले मिसेंस म्यूटेशन शामिल हैं। बीआरसीए1 में अनिश्चित महत्व के वेरिएंट (वीयूएस) एक नैदानिक ​​​​चुनौती का प्रतिनिधित्व करते हैं, जिन्हें वर्गीकृत करने के लिए कार्यात्मक परख और सह-पृथक्करण डेटा की आवश्यकता होती है।

नैदानिक निहितार्थ: उत्परिवर्तन से उपचार तक

ड्राइवर उत्परिवर्तन की पहचान ने कैंसर के उपचार को अनुभवजन्य कीमोथेरेपी से बायोमार्कर-निर्देशित सटीक थेरेपी में बदल दिया है। ईजीएफआर उत्परिवर्तन ईजीएफआर अवरोधक संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करते हैं; केआरएएस जी12सी को सोटोरासिब द्वारा लक्षित किया गया है; वेमुराफेनीब/डाब्राफेनीब द्वारा बीआरएफ वी600ई; इमैटिनिब द्वारा बीसीआर-एबीएल। विशिष्ट उत्परिवर्तनों का विशिष्ट दवाओं से मिलान - ऊतक विज्ञान के बजाय - आधुनिक ऑन्कोलॉजी को परिभाषित करता है।

प्रत्यक्ष लक्ष्यीकरण से परे, उत्परिवर्तन प्रतिरोध तंत्र और संयोजन रणनीतियों को सूचित करते हैं। केआरएएस सह-उत्परिवर्तन ईजीएफआर अवरोधकों के प्रतिरोध की भविष्यवाणी करते हैं। आरबी1 हानि सीडीके4/6 अवरोधकों के प्रतिरोध की भविष्यवाणी करती है। ट्यूमर की व्यापक जीनोमिक प्रोफाइलिंग - अगली पीढ़ी के अनुक्रमण के माध्यम से - अब लगभग हर कैंसर प्रकार में उपचार निर्णयों का मार्गदर्शन करती है।

जर्मलाइन परीक्षण का भी उतना ही महत्व है। BRCA1/2 परीक्षण PARP अवरोधक उपयोग, जोखिम कम करने वाली सर्जरी और परिवार के सदस्यों के कैस्केड परीक्षण का मार्गदर्शन करता है। कोलोरेक्टल कैंसर में लिंच सिंड्रोम परीक्षण प्रतिरक्षा जांच बिंदु इम्यूनोथेरेपी (उच्च माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता पीडी -1 नाकाबंदी प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करता है) और परिवार परामर्श के लिए रोगियों की पहचान करता है।