HER2 जीन फ़ंक्शन
ह्यूमन एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर 2 (ईआरबीबी2)
सिंहावलोकन
एचईआर2 प्रवर्धन संवैधानिक रूप से सक्रिय होमोडीमर और हेटेरोडिमर (अधिमानतः ईआरबीबी3 के साथ) उत्पन्न करता है जो लिगैंड के बिना पीआई3के/एकेटी और एमएपीके/ईआरके को संचालित करता है, जो ~20% स्तन कैंसर और ~15% गैस्ट्रिक कैंसर में होता है। ट्रैस्टुज़ुमैब ने HER2+ स्तन कैंसर के परिणामों को बदल दिया (अब 5 साल का अस्तित्व >90%)। ट्रैस्टुज़ुमैब डेरक्सटेकन (टी-डीएक्सडी) - प्रति एंटीबॉडी 8 टोपोइज़ोमेरेज़ I अवरोधक अणुओं को ले जाता है - एचईआर 2-निम्न श्रेणी (आईएचसी 1+ या 2+/फिश-) में लाभ बढ़ाता है, ~40% स्तन कैंसर को एक नई कार्रवाई योग्य श्रेणी में बदल देता है। ट्रैस्टुज़ुमैब का प्रतिरोध PIK3CA उत्परिवर्तन/PTEN हानि, MUC4 एपिटोप मास्किंग, और p95-HER2 ट्रंकेशन के माध्यम से उत्पन्न होता है; टी-डीएक्सडी का दर्शक प्रभाव अधिकांश ट्रैस्टुज़ुमैब प्रतिरोध तंत्र पर काबू पा लेता है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
एचईआर2 में एक ज्ञात लिगैंड और हेटेरोडिमर पार्टनर के रूप में अधिमानतः संकेतों का अभाव है। प्रवर्धन, लिगैंड-स्वतंत्र संवैधानिक होमोडाइमराइजेशन के लिए पर्याप्त सतह रिसेप्टर घनत्व उत्पन्न करता है, जो विकास कारक इनपुट के बिना PI3K/AKT और MAPK को चलाता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
एचईआर2-प्रवर्धित कोशिकाओं में, कोशिका की सतह पर रिसेप्टर घनत्व 10-30 गुना बढ़ जाता है। उच्च सांद्रता पर, HER2 स्वतःस्फूर्त रूप से स्टोकेस्टिक टकराव के माध्यम से होमोडीमर बनाता है, या पार्टनर रिसेप्टर के साथ लिगैंड बाइंडिंग पर EGFR, HER3, या HER4 के साथ हेटेरोडिमराइज़ करता है।
एचईआर2 किनेज़ डोमेन विशेष रूप से असममित किनेज़ डिमर में एक 'एक्टिवेटर' के रूप में कार्य करता है, जो पार्टनर ('रिसीवर') किनेज़ को फॉस्फोराइलेट करता है। HER2 में आंतरिक ऑटोफॉस्फोराइलेशन क्षमता का अभाव है; यह बदले में अपने साथी को फॉस्फोराइलेट होने के लिए सक्रिय करता है।
एचईआर2 होमोडीमर और एचईआर2/ईजीएफआर हेटेरोडिमर जीआरबी2/एसएचसी/एसओएस के माध्यम से आरएएस/एमएपीके कैस्केड को सक्रिय करते हैं, साइक्लिन डी1 अभिव्यक्ति और सेल चक्र प्रविष्टि को संचालित करते हैं।
ट्रैस्टुजुमैब एचईआर2 बाह्यकोशिकीय डोमेन IV को बांधता है, स्टेरिकल रूप से डिमराइजेशन आर्म एक्सपोजर को रोकता है और एचईआर2 को एक एक्टिवेटर कीनेज के रूप में कार्य करने से रोकता है। इसके अतिरिक्त, ट्रैस्टुजुमैब एडीसीसी के माध्यम से एनके कोशिकाओं की भर्ती करता है और एचईआर2 रिसेप्टर आंतरिककरण और गिरावट को बढ़ावा देता है।
ट्रैस्टुज़ुमैब डेरक्सटेकन (टी-डीएक्सडी) एक टोपोइज़ोमेरेज़ I अवरोधक (डीएक्सडी) पेलोड को एक एंटी-एचईआर2 एंटीबॉडी से जोड़ता है। HER2-लक्षित सेल आंतरिककरण उच्च इंट्रासेल्युलर DXd सांद्रता प्रदान करता है, जो एक दर्शक प्रभाव को सक्षम करता है जो HER2-कम पड़ोसी ट्यूमर कोशिकाओं को मारता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
लिगैंड-बाउंड पार्टनर रिसेप्टर्स असममित डिमर किनेज़ तंत्र के माध्यम से एचईआर2 ट्रांसफॉस्फोराइलेशन को संचालित करते हैं
एचईआर2 को ट्रैस्टुजुमैब बाइंडिंग से स्टेरिकली ढालें; रचनात्मक सक्रियता को बढ़ावा देना
फॉस्फोराइलेट्स एचईआर2 टायर877, डिमराइजेशन से स्वतंत्र काइनेज गतिविधि को बढ़ावा देता है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
AKT/mTOR अस्तित्व और प्रसार
ईआरके-संचालित प्रसार, साइक्लिन डी1
एंटी-एपोप्टोटिक बीसीएल-एक्सएल, एमसीएल1 अभिव्यक्ति
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
जीआरबी2 और एसएचसी डॉकिंग; एमएपीके पाथवे सक्रियण
HER3-मध्यस्थता PI3K भर्ती; प्रमुख उत्तरजीविता संकेत
पी95-एचईआर2 (छोटा झिल्ली टुकड़ा) जारी करता है; ट्रैस्टुज़ुमैब-प्रतिरोधी
रोग तंत्र
एचईआर2 प्रवर्धन ~20% स्तन कैंसर और ~10% गैस्ट्रिक/जीईजे कैंसर में होता है। ट्रैस्टुज़ुमैब से पहले, HER2+ स्तन कैंसर में ~50% 5 साल तक जीवित रहने की संभावना थी; वर्तमान एचईआर2-निर्देशित आहार (ट्रैस्टुज़ुमैब, पर्टुज़ुमैब, टी-डीएम1, टी-डीएक्सडी) प्रारंभिक चरण की बीमारी में 90% से 5 साल तक जीवित रहने का लक्ष्य रखते हैं। टी-डीएक्सडी ('एचईआर2-लो' परीक्षण) ने एचईआर2-लक्षित थेरेपी को उन ट्यूमर तक विस्तारित किया है जिन्हें पहले एचईआर2-नकारात्मक माना जाता था।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·ईआरबीबी/एचईआर2 सिग्नलिंग
- ·PI3K-AKT सिग्नलिंग
- ·एमएपीके सिग्नलिंग
- ·एंटीबॉडी-दवा संयुग्म तंत्र
रोग संघ
- ·उसका 2 पॉजिटिव स्तन कैंसर
- ·उसका 2-निम्न स्तन कैंसर
- ·गैस्ट्रिक/जीईजे कैंसर
- ·फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा (एचईआर2 एक्सॉन 20 सम्मिलन)
अनुसंधान गतिविधि
HER2 एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 1000+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न HER2
स्तन कैंसर में एचईआर2 ओवरएक्प्रेशन क्या है?
एचईआर2 जीन प्रवर्धन से ट्यूमर कोशिका की सतह पर रिसेप्टर अतिअभिव्यक्ति होती है, जिससे संवैधानिक रूप से सक्रिय होमोडीमर और हेटेरोडिमर बनते हैं जो लिगैंड बाइंडिंग की आवश्यकता के बिना पीआई3के/एकेटी और एमएपीके के माध्यम से संकेत देते हैं। HER2 प्रवर्धन ~20% स्तन कैंसर में होता है।
क्या एचईआर2 पॉजिटिव स्तन कैंसर आक्रामक है?
एचईआर2 पॉजिटिव स्तन कैंसर ऐतिहासिक रूप से खराब रोग निदान के साथ आक्रामक था, लेकिन लक्षित एचईआर2 उपचारों ने परिणामों को बदल दिया है। एचईआर2-पॉजिटिव प्रारंभिक स्तन कैंसर के लिए पांच साल की जीवित रहने की दर अब ट्रैस्टुजुमैब, पर्टुजुमैब और टी-डीएम1 के साथ 90% से अधिक है, जबकि प्री-ट्रैस्टुजुमैब युग में यह ~50% थी।
ट्रैस्टुज़ुमैब (हर्सेप्टिन) कैसे काम करता है?
ट्रैस्टुज़ुमैब एचईआर2 के बाह्यकोशिकीय डोमेन IV को बांधता है, डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को अवरुद्ध करता है, रिसेप्टर आंतरिककरण और गिरावट को बढ़ावा देता है, और एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटॉक्सिसिटी (एडीसीसी) के माध्यम से प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाओं की भर्ती करता है। प्रत्यक्ष सिग्नलिंग नाकाबंदी और प्रतिरक्षा सक्रियण का संयोजन इसकी नैदानिक प्रभावकारिता की व्याख्या करता है।
क्या HER2 को स्तन कैंसर के अलावा अन्य कैंसर में भी लक्षित किया जा सकता है?
एचईआर2-निर्देशित साक्ष्य और नियामक संकेत ट्यूमर के प्रकार और बायोमार्कर परिभाषा के अनुसार काफी भिन्न होते हैं - प्रवर्धन, अतिअभिव्यक्ति, उत्परिवर्तन और 'एचईआर2-कम' विनिमेय नहीं हैं। वर्तमान ट्यूमर-विशिष्ट लेबल, परीक्षण और आहार की जांच किए बिना स्तन या गैस्ट्रिक-कैंसर के परिणाम को कोलोरेक्टल, फेफड़े या पित्त कैंसर में कॉपी नहीं किया जाना चाहिए।
एचईआर2-पॉजिटिव, एचईआर2-लो और एचईआर2-शून्य स्तन कैंसर के बीच क्या अंतर है?
एचईआर2 स्थिति पारंपरिक रूप से इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री (आईएचसी 0-3+) और फिश प्रवर्धन द्वारा स्कोर की जाती है: एचईआर2-पॉजिटिव आईएचसी 3+ या आईएचसी 2+/फिश-प्रवर्धित (स्तन कैंसर का ~20%) है। HER2-निम्न IHC 1+ या IHC 2+/FISH-गैर-प्रवर्धित (~स्तन कैंसर का 40-50%) है - पहले HER2-नकारात्मक माना जाता था और HER2-लक्षित चिकित्सा के लिए अयोग्य था। ट्रैस्टुज़ुमैब डेरक्सटेकन (टी-डीएक्सडी), एक एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म है जो प्रति एंटीबॉडी टोपोइज़ोमेरेज़ I अवरोधक के 8 अणुओं को ले जाता है, जिसने एचईआर 2-कम बीमारी (पीएफएस के लिए डेस्टिनी-ब्रेस्ट04, एचआर 0.64) में पर्याप्त गतिविधि दिखाई, जिससे एचईआर 2-निम्न श्रेणी को उपचार के निहितार्थ के बिना जैविक भेद से नैदानिक रूप से कार्रवाई योग्य श्रेणी में बदल दिया गया।
ट्रैस्टुजुमैब डेरक्सटेकन (टी-डीएक्सडी) ट्रैस्टुजुमैब और टी-डीएम1 से कैसे भिन्न है?
ये तीनों ट्रैस्टुज़ुमैब-आधारित एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स (एडीसी) हैं जो एचईआर2-व्यक्त करने वाली कोशिकाओं को साइटोटॉक्सिक पेलोड पहुंचाते हैं, लेकिन वे दवा-से-एंटीबॉडी अनुपात और पेलोड तंत्र में गंभीर रूप से भिन्न होते हैं। ट्रैस्टुज़ुमैब में कोई साइटोटॉक्सिक पेलोड नहीं होता है (शुद्ध एंटीबॉडी - एडीसीसी और केवल सिग्नलिंग नाकाबंदी)। T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine) स्थिर लिंकर के माध्यम से प्रति एंटीबॉडी DM1 (माइक्रोट्यूब्यूल इनहिबिटर) के ~3.5 अणुओं को वहन करता है। टी-डीएक्सडी क्लीवेबल लिंकर के माध्यम से प्रति एंटीबॉडी डेरक्सटेकन (टोपोइज़ोमेरेज़ I अवरोधक, इरिनोटेकन के समान) के ~ 8 अणुओं को ले जाता है - उच्च दवा लोड और क्लीवेबल लिंकर एक 'दर्शक प्रभाव' को सक्षम करता है जहां जारी पेलोड आसन्न एचईआर 2-कम या एचईआर 2-नकारात्मक ट्यूमर कोशिकाओं को मारता है। इस दर्शक प्रभाव के कारण ही टी-डीएक्सडी एचईआर2-कम बीमारी में भी सक्रिय है।
एचईआर2 पॉजिटिव स्तन कैंसर में ट्रैस्टुज़ुमैब प्रतिरोध का क्या कारण है?
ट्रैस्टुज़ुमैब प्रतिरोध कई तंत्रों के माध्यम से उत्पन्न होता है: (1) PIK3CA उत्परिवर्तन या PTEN हानि के माध्यम से PI3K/AKT मार्ग सक्रियण HER2 सिग्नलिंग निर्भरता को बायपास करता है और यह सबसे आम तंत्र है (प्रतिरोधी ट्यूमर का ~30-40%); (2) एमयूसी4 म्यूसिन ओवरएक्प्रेशन एचईआर2 डोमेन II एपिटोप को स्टेरस्टुज़ुमैब से बांधता है, जिससे एंटीबॉडी संपर्क को रोका जा सकता है; (3) पी95-एचईआर2 ट्रंकेशन ट्रैस्टुज़ुमैब-बाइंडिंग एक्स्ट्रासेलुलर डोमेन को हटा देता है, जिससे एक संवैधानिक रूप से सक्रिय ट्रांसमेम्ब्रेन टुकड़ा निकल जाता है; (4) ईजीएफआर या मेट सह-रिसेप्टर ओवरएक्सप्रेशन समानांतर आरटीके सिग्नलिंग प्रदान करता है। पर्टुज़ुमैब (एचईआर2-एचईआर3 डिमराइजेशन को अवरुद्ध करना), टी-डीएम1 और टी-डीएक्सडी विभिन्न एचईआर2 बाइंडिंग साइटों का शोषण करके या सीधे एचईआर2-व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में पेलोड पहुंचाकर इनमें से अधिकांश प्रतिरोध तंत्रों पर काबू पाते हैं।