KRAS जीन फ़ंक्शन
केआरएएस प्रोटो-ओन्कोजीन, जीटीपीएज़
सिंहावलोकन
केआरएएस ~90% अग्नाशयी डक्टल एडेनोकार्सिनोमा, ~40% कोलोरेक्टल कैंसर, और ~25% फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा में उत्परिवर्तित होता है - जो इसे मानव कैंसर में सबसे आम तौर पर उत्परिवर्तित ऑन्कोजीन बनाता है। कोडन 12 उत्परिवर्तन (G12C, G12D, G12V) और G13D GTP हाइड्रोलिसिस को ख़राब करते हैं, KRAS को संवैधानिक रूप से सक्रिय स्थिति में लॉक करते हैं जो RAF/MEK/ERK प्रसार और PI3K/AKT उत्तरजीविता सिग्नलिंग को संचालित करते हैं। G12C की अद्वितीय सिस्टीन ने पहले प्रत्यक्ष KRAS अवरोधकों को सक्षम किया: सोटोरैसिब और एडाग्रासिब, KRAS G12C-उत्परिवर्ती NSCLC के लिए अनुमोदित। अनुकूली प्रतिरोध द्वितीयक केआरएएस उत्परिवर्तन, एलील स्विचिंग और बाईपास आरटीके अपग्रेडेशन के माध्यम से उभरता है - एसएचपी2 और ईजीएफआर अवरोधकों के साथ संयोजन रणनीतियों को संचालित करना। गैर-जी12सी उत्परिवर्तन (जी12डी, जी12वी) के कारण अग्नाशय और कोलोरेक्टल कैंसर को लक्षित करना कठिन रहता है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
ऑन्कोजेनिक केआरएएस उत्परिवर्तन (जी12सी, जी12डी, जी12वी, जी12आर) आंतरिक GTPase गतिविधि को ख़राब करते हैं और GAP प्रोटीन उत्तेजना को अवरुद्ध करते हैं, KRAS को GTP-बाउंड सक्रिय अवस्था में स्थायी रूप से लॉक करते हैं और RAF/MEK/ERK प्रसार और PI3K/AKT/mTOR अस्तित्व सिग्नलिंग को संवैधानिक रूप से चलाते हैं। G12C के अनूठे सिस्टीन न्यूक्लियोफाइल ने पहले सहसंयोजक KRAS अवरोधकों - सोटोरासिब और एडाग्रासिब को सक्षम किया - जो स्विच-II पॉकेट बाइंडिंग के माध्यम से KRAS G12C को निष्क्रिय जीडीपी-बाउंड संरचना में फँसाता है। गैर-जी12सी उत्परिवर्तन (जी12डी, जी12वी) से>अग्न्याशय केआरएएस के 70% मामलों में न्यूक्लियोफिलिक सिस्टीन की कमी होती है, जो पैन-आरएएस अवरोधकों, एसएचपी2 अवरोधकों और केआरएएस-लक्षित प्रोटीन डिग्रेडर्स को प्रेरित करता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर सक्रियण (उदाहरण के लिए, ईजीएफआर) झिल्ली में जीआरबी2-एसओएस को भर्ती करता है। एसओएस केआरएएस पर जीडीपी → जीटीपी एक्सचेंज को उत्प्रेरित करता है, जिससे सक्रिय जीटीपी-बाउंड संरचना उत्पन्न होती है।
जीटीपी-केआरएएस स्विच I (अवशेष 30-38) और स्विच II (अवशेष 59-76) में गठनात्मक परिवर्तन से गुजरता है, जिससे आरएएफ, पीआई3के और आरएएलजीडीएस द्वारा मान्यता प्राप्त एक प्रभावकार-बाध्यकारी सतह बनती है।
GTP-KRAS, BRAF (और CRAF) को बांधता है और सक्रिय करता है, जो कि Ser217/Ser221 पर RAF डिमराइजेशन और MEK1/2 फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देता है। सक्रिय MEK फॉस्फोराइलेट्स ERK1/2 को Th185/Tyr187 पर, साइक्लिन D1 और MYC के प्रतिलेखन को संचालित करता है।
केआरएएस की आंतरिक जीटीपीएज़ गतिविधि - जीएपी प्रोटीन (एनएफ1, आरएएसए1) द्वारा त्वरित - जीटीपी→जीडीपी को हाइड्रोलाइज करती है, केआरएएस को उसकी निष्क्रिय स्थिति में लौटाती है और सिग्नल को समाप्त करती है।
ऑन्कोजेनिक G12C/G12D/G12V उत्परिवर्तन GTPase उत्प्रेरक साइट पर एक भारी अवशेष डालते हैं, जो GAP-उत्तेजित GTP हाइड्रोलिसिस को अवरुद्ध करते हैं। केआरएएस जीटीपी-लॉक, संवैधानिक रूप से सक्रिय रहता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
केआरएएस को सक्रिय करने के लिए जीडीपी→जीटीपी एक्सचेंज को उत्प्रेरित करें; आरटीके सिग्नलिंग से जीआरबी2 द्वारा भर्ती किया गया
केआरएएस को जीडीपी-बद्ध स्थिति में वापस लाने के लिए आंतरिक GTPase गतिविधि को उत्तेजित करता है; ट्यूमर दबानेवाला यंत्र
जीआरबी2-एसओएस-केआरएएस सिग्नलिंग अक्ष को सक्रिय करने वाले अपस्ट्रीम रिसेप्टर्स
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
प्रसार, विभेदन, अस्तित्व
जीवन रक्षा, चयापचय, प्रोटीन संश्लेषण
वेसिकल ट्रैफिकिंग, एक्सोसाइटोसिस, माइटोसिस
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
सक्रिय संरचना; इफ़ेक्टर बाइंडिंग सक्षम
सिग्नलिंग के लिए मेम्ब्रेन एंकरेज की आवश्यकता है
कैल्मोडुलिन बाइंडिंग; झिल्ली संघ को व्यवस्थित करता है
रोग तंत्र
ऑन्कोजेनिक केआरएएस उत्परिवर्तन अग्नाशय कैंसर (>90% मामलों) में सबसे पहले पता लगाने योग्य घटनाओं में से एक हैं और ~40% कोलोरेक्टल और ~25% फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा में पाए जाते हैं। कांस्टीट्यूशनल केआरएएस सिग्नलिंग ईजीएफआर-लक्षित थेरेपी के लिए मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग, प्रतिरक्षा चोरी और संदर्भ-निर्भर प्रतिरोध को संचालित करता है। एलील-विशिष्ट G12C अवरोधक (सोटोरैसिब, एडाग्रासिब) 40 वर्षों के असफल प्रयासों के बाद प्रत्यक्ष केआरएएस अवरोधकों की पहली श्रेणी का प्रतिनिधित्व करते हैं। केआरएएस-लक्षित थेरेपी सीमित क्यों रहती है: (1) सोटोरसिब और एडाग्रासिब केवल जी12सी (केआरएएस-उत्परिवर्ती एनएससीएलसी का ~13%; अग्नाशयी केआरएएस मामलों का ~1%) को सहसंयोजक रूप से केआरएएस को जीडीपी-बाउंड अवस्था में फंसाकर लक्षित करते हैं - जी12डी, जी12वी, और जी12आर में इस न्यूक्लियोफाइल की कमी है। (2) अनुकूली प्रतिरोध द्वितीयक केआरएएस उत्परिवर्तन, केआरएएस जी12सी प्रवर्धन और बाईपास आरटीके अपग्रेडेशन के माध्यम से उत्पन्न हो सकता है। (3) संयोजन रणनीतियाँ ट्यूमर-संदर्भ पर निर्भर हैं: एंटी-ईजीएफआर संयोजन पहले से इलाज किए गए केआरएएस जी12सी-उत्परिवर्ती मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर में चिकित्सकीय रूप से मान्य हैं, जबकि अन्य लंबवत संयोजन अध्ययन के अधीन हैं। (4) कोलोरेक्टल और अग्नाशय के कैंसर में, टीपी53, सीडीकेएन2ए, या एसएमएडी4 हानि जैसे सह-परिवर्तन एकल-एजेंट केआरएएस निषेध के स्थायित्व को सीमित कर सकते हैं।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·आरएएस/एमएपीके सिग्नलिंग
- ·PI3K-AKT सिग्नलिंग
- ·आरएएफ/एमईके/ईआरके कैस्केड
- ·एमटीओआर सिग्नलिंग
- ·केआरएएस जी12सी अवरोधक प्रतिरोध
रोग संघ
- ·अग्नाशयी डक्टल एडेनोकार्सिनोमा
- ·कोलोरेक्टल कैंसर
- ·फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा
- ·नूनन सिंड्रोम
अनुसंधान गतिविधि
KRAS एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 500+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
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कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न KRAS
केआरएएस जीन क्या करता है?
केआरएएस एक छोटे जीटीपीएज़ को एन्कोड करता है जो विकास कारक रिसेप्टर्स से आरएएफ/एमईके/ईआरके और पीआई3के/एकेटी सहित डाउनस्ट्रीम किनेज़ कैस्केड तक सिग्नल प्रसारित करता है। यह एक निष्क्रिय जीडीपी-बाउंड स्थिति और एक सक्रिय जीटीपी-बाउंड स्थिति के बीच चक्र करता है, जिसमें आंतरिक GTPase गतिविधि आमतौर पर सेकंड के भीतर सिग्नल को समाप्त कर देती है।
अग्नाशय कैंसर में केआरएएस इतनी बार क्यों परिवर्तित होता है?
केआरएएस उत्परिवर्तन - मुख्य रूप से जी12डी - ~90% अग्न्याशय डक्टल एडेनोकार्सिनोमा में मौजूद होते हैं और सबसे शुरुआती घटनाओं में से एक प्रतीत होते हैं। ऑन्कोजेनिक केआरएएस GTPase गतिविधि को बाधित करता है, इसे सक्रिय GTP-बाउंड स्थिति में लॉक करता है, और अग्नाशयी ऊतक संदर्भ द्वारा दृढ़ता से समर्थित एक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम चलाता है।
क्या केआरएएस जी12सी दवाओं से लक्षित है?
हां - सोटोरसिब और एडाग्रासिब सहसंयोजक अवरोधक हैं जो केआरएएस जी12सी को उसके निष्क्रिय जीडीपी-बाउंड संरचना में अपरिवर्तनीय रूप से लॉक करने के लिए 12 स्थिति में अद्वितीय सिस्टीन का शोषण करते हैं। दोनों को केआरएएस जी12सी-उत्परिवर्ती एनएससीएलसी के लिए अनुमोदित किया गया है, जो दशकों तक प्रोटीन को अप्राप्य लेबल किए जाने के बाद पहले प्रत्यक्ष केआरएएस अवरोधकों का प्रतिनिधित्व करते हैं।
कोलोरेक्टल कैंसर रोगियों को केआरएएस परीक्षण की आवश्यकता क्यों है?
मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर में, आरएएस उत्परिवर्तन को सक्रिय करने से सेतुक्सिमैब या पैनिटुमुमैब से लाभ की कमी का अनुमान लगाया जाता है क्योंकि रिसेप्टर नाकाबंदी के बावजूद डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग जारी रह सकती है। आरएएस परीक्षण इस परिभाषित सेटिंग में उपचार चयन का हिस्सा है; संबंध को प्रत्येक ईजीएफआर-निर्देशित दवा, ट्यूमर प्रकार या संयोजन के लिए सामान्यीकृत नहीं किया जाना चाहिए।
सोटोरसिब और एडग्रासिब केआरएएस जी12सी के खिलाफ कैसे काम करते हैं, और वे कैसे भिन्न हैं?
सोटोरसिब और एडाग्रासिब दोनों सहसंयोजक अवरोधक हैं जो केआरएएस स्थिति जी12सी पर अद्वितीय सिस्टीन का शोषण करते हुए जीडीपी-बाउंड केआरएएस के स्विच-द्वितीय पॉकेट के साथ एक अपरिवर्तनीय बंधन बनाते हैं, इसे एक निष्क्रिय संरचना में बंद कर देते हैं। मुख्य यंत्रवत अंतर उनकी बाइंडिंग कैनेटीक्स और स्विच-II पॉकेट के भीतर पहुंच है: एडाग्रासिब का आधा जीवन लंबा होता है (सोटोरासिब के लिए ~23 घंटे बनाम ~6 घंटे) और मस्तिष्क मेटास्टेस में गतिविधि दिखाता है। कोई भी दवा G12D, G12V, या अन्य गैर-सिस्टीन KRAS उत्परिवर्तन को कवर नहीं करती है। दोनों केआरएएस जी12सी-म्यूटेंट एनएससीएलसी के लिए एफडीए-अनुमोदित हैं; सेतुक्सिमैब के संयोजन में कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एडाग्रासिब को अतिरिक्त रूप से अनुमोदित किया गया है।
केआरएएस जी12डी को लक्ष्य करना अभी भी कठिन क्यों है और किन तरीकों का परीक्षण किया जा रहा है?
G12C के विपरीत, G12D उत्परिवर्तन (एस्पार्टेट प्रतिस्थापन) एक न्यूक्लियोफिलिक सिस्टीन प्रदान नहीं करता है जो एक अवरोधक के साथ सहसंयोजक बंधन बना सकता है। G12D में G12C की तुलना में उच्च आंतरिक जीडीपी/जीटीपी साइक्लिंग दर भी है, जो गैर-सहसंयोजक अवरोधक बंधन को कम स्थिर बनाती है। विकास में दृष्टिकोण में शामिल हैं: MRTX1133 (चरण I/II परीक्षणों में गैर-सहसंयोजक G12D-चयनात्मक अवरोधक), RAS (ON) बहु-चयनात्मक अवरोधक (daraxonrasib/RMC-6236) जो G12D सहित कई KRAS उत्परिवर्तनों में सक्रिय GTP-बाउंड स्थिति को लक्षित करते हैं, और KRAS डिग्रेडर्स (PROTACs) जो KRAS प्रोटीन को बाधित करने के बजाय खत्म करते हैं।
केआरएएस जी12सी अवरोधकों के लिए अनुकूली प्रतिरोध क्या है और इसे कैसे दूर किया जा सकता है?
उपचार के 6 महीने के भीतर कई तंत्रों के माध्यम से G12C अवरोधकों (सोटोरासिब, एडाग्रासिब) के लिए अनुकूली प्रतिरोध उभरता है: माध्यमिक KRAS उत्परिवर्तन (Y96D, H95D) स्विच-II पॉकेट सहसंयोजक बाइंडिंग साइट को बाधित करते हैं; केआरएएस जी12सी प्रवर्धन अवरोधक स्टोइकोमेट्री को अभिभूत कर देता है; एलील स्विचिंग G12C को गैर-लक्षित G12D या G12V एलील में परिवर्तित करता है; और बायपास आरटीके अपग्रेडेशन (ईजीएफआर, एचईआर2, एमईटी, एफजीएफआर) केआरएएस से स्वतंत्र रूप से डाउनस्ट्रीम एमएपीके/पीआई3के सिग्नलिंग को पुनः सक्रिय करता है। जांच के तहत संयोजन रणनीतियों में जी12सी अवरोधक + एसएचपी2 अवरोधक (जीईएफ फीडबैक के माध्यम से अनुकूली आरएएस पुनर्सक्रियन को अवरुद्ध करने के लिए), + ईजीएफआर एंटीबॉडी (सेटक्सिमैब), और प्रतिरोध के दौरान ईआरके मार्ग पुनर्सक्रियन को रोकने के लिए + एमईके अवरोधक शामिल हैं।