आरएएस/आरएएफ/एमईके/ईआरके (एमएपीके) कैस्केड यूकेरियोट्स में यीस्ट से मनुष्यों तक सबसे प्राचीन और संरक्षित प्रसार संकेतन मार्गों में से एक है। केआरएएस, बीआरएफ, या एनआरएएस उत्परिवर्तन - प्रत्येक अलग-अलग नोड्स पर मार्ग को सक्रिय रूप से सक्रिय करते हैं - सभी मानव कैंसर के लगभग 40% में सामूहिक रूप से मौजूद होते हैं। यह मार्ग प्रोलिफ़ेरेटिव जीन (साइक्लिन डी1, एमवाईसी, एफओएस, जून) और उत्तरजीविता जीन (बीसीएल2-परिवार के सदस्य) के प्रतिलेखन को संचालित करता है, जिससे यह एक केंद्रीय ऑन्कोजेनिक अक्ष और उच्च प्राथमिकता वाला चिकित्सीय लक्ष्य बन जाता है।
आरटीके सक्रियण जीआरबी2-एसओएस को झिल्ली में भर्ती करता है, जहां एसओएस आरएएस पर जीडीपी→जीटीपी एक्सचेंज को उत्प्रेरित करता है। जीटीपी-आरएएस बीआरएफ (और सीआरएएफ) आरबीडी डोमेन को बांधता है, आरएएफ डिमराइजेशन और काइनेज सक्रियण को बढ़ावा देता है। आरएएफ MEK1/2 को फॉस्फोराइलेट करता है, जो ERK1/2 को दोहरी रूप से फॉस्फोराइलेट करता है। न्यूक्लियर ईआरके ट्रांसक्रिप्शन कारकों (ईएलके1, एफओएस, जून, एमवाईसी) को सक्रिय करता है, जबकि साइटोप्लाज्मिक ईआरके ट्रांसलेशनल नियंत्रण और राइबोसोम बायोजेनेसिस के लिए आरएसके और एमएनके किनेसेस को सक्रिय करता है।
आरटीके सक्रियण जीआरबी2-एसओएस को झिल्ली में भर्ती करता है, जहां एसओएस आरएएस पर जीडीपी→जीटीपी एक्सचेंज को उत्प्रेरित करता है। जीटीपी-आरएएस बीआरएफ (और सीआरएएफ) आरबीडी डोमेन को बांधता है, आरएएफ डिमराइजेशन और काइनेज सक्रियण को बढ़ावा देता है। आरएएफ MEK1/2 को फॉस्फोराइलेट करता है, जो ERK1/2 को दोहरी रूप से फॉस्फोराइलेट करता है। न्यूक्लियर ईआरके ट्रांसक्रिप्शन कारकों (ईएलके1, एफओएस, जून, एमवाईसी) को सक्रिय करता है, जबकि साइटोप्लाज्मिक ईआरके ट्रांसलेशनल नियंत्रण और राइबोसोम बायोजेनेसिस के लिए आरएसके और एमएनके किनेसेस को सक्रिय करता है।
आरएएस/एमएपीके सिग्नलिंग कैस्केड
ग्रोथ फैक्टर बाइंडिंग आरटीके डिमराइजेशन और ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है। फॉस्फोटायरोसिन जीआरबी2 (एसएच2 के माध्यम से) को भर्ती करते हैं जो संवैधानिक रूप से एसओएस जीईएफ से बंधे होते हैं। जीआरबी2-एसओएस कॉम्प्लेक्स झिल्ली में स्थानीयकृत है, जो झिल्ली-एंकर वाले आरएएस तक पहुंचने के लिए स्थित है।
एसओएस केआरएएस (और एचआरएएस, एनआरएएस) पर जीडीपी → जीटीपी एक्सचेंज को उत्प्रेरित करता है। जीटीपी-आरएएस स्विच I और II लूप में गठनात्मक परिवर्तन से गुजरता है, जिससे आरएएफ आरबीडी डोमेन के लिए उच्च आत्मीयता के साथ एक प्रभावकार-बाध्यकारी सतह बनती है।
जीटीपी-आरएएस झिल्ली में बीआरएफ और सीआरएएफ की भर्ती करता है। BRAF-CRAF हेटेरोडिमराइजेशन या BRAF होमोडिमेराइजेशन, Ser365/Ser729 पर ऑटोइनहिबिटरी 14-3-3 संपर्कों से राहत देता है, जिससे किनेज़ डोमेन सक्रियण की अनुमति मिलती है। BRAF V600E एक संवैधानिक रूप से सक्रिय मोनोमर के रूप में संकेत करते हुए, इस चरण को पूरी तरह से दरकिनार कर देता है।
सक्रिय RAF MEK1 को Ser218/Ser222 पर और MEK2 को Ser222/Ser226 पर फॉस्फोराइलेट करता है। एमईके एक दोहरी-विशिष्टता वाला काइनेज है - इसे ईआरके पर थ्र और टीयर दोनों को फॉस्फोराइलेट करना होगा। MEK की संकीर्ण सब्सट्रेट विशिष्टता (केवल ERK) MEK अवरोधकों को अत्यधिक विशिष्ट बनाती है।
फॉस्फो-एमईके दोहरी रूप से ईआरके1 को थ्र202/टायर204 पर और ईआरके2 को थ्र185/टायर187 पर फॉस्फोराइलेट करता है। सक्रिय ईआरके मंद हो जाता है और नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है जहां यह प्रतिलेखन कारकों ईएलके1, एमवाईसी, एफओएस और आरएसके को फॉस्फोराइलेट करता है। परमाणु ईआरके आउटपुट साइक्लिन डी1, एमवाईसी और एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन अभिव्यक्ति को संचालित करता है।
ईआरके कई सेरीन में एसओएस1 को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे जीआरबी2 पृथक्करण और एसओएस निष्क्रियता को बढ़ावा मिलता है। ईआरके निरोधात्मक स्थलों पर बीआरएफ और सीआरएएफ को फॉस्फोराइलेट भी करता है, जिससे आयाम-सीमित नकारात्मक प्रतिक्रिया पैदा होती है। ऑन्कोजेनिक केआरएएस/बीआरएफ उत्परिवर्तन इन फीडबैक तंत्रों को आंशिक रूप से बाधित करते हैं, जिससे अधिकतम ईआरके आउटपुट बना रहता है।
केआरएएस ~90% अग्न्याशय, ~40% कोलोरेक्टल, और ~25% फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा में उत्परिवर्तित होता है - सामूहिक रूप से यह ठोस ट्यूमर में सबसे आम तौर पर उत्परिवर्तित ऑन्कोजीन बन जाता है। BRAF V600E ~50% मेलेनोमा, ~60% पैपिलरी थायरॉयड कैंसर, और ~10% कोलोरेक्टल कैंसर को प्रेरित करता है। एनआरएएस उत्परिवर्तन ~20% मेलानोमा में होते हैं। आरएएस/एमएपीके पाथवे सक्रियण की सर्वव्यापकता का मतलब है कि सभी कैंसर रोगियों में से लगभग आधे में इस कैस्केड में प्रत्यक्ष उत्परिवर्तन वाला ट्यूमर होता है।
बीआरएफ वी600ई-लक्षित थेरेपी (डाब्राफेनीब + ट्रैमेटिनिब) ~12-15 महीने के औसत पीएफएस के साथ मेलेनोमा में ~70% प्रतिक्रिया दर प्राप्त करती है। केआरएएस जी12सी अवरोधक (सोटोरैसिब, एडग्रासिब) एनएससीएलसी में ~35-40% प्रतिक्रिया दर प्राप्त करते हैं। विरोधाभासी ईआरके सक्रियण को रोकने के लिए एमईके अवरोधकों (ट्रामेटिनिब, कोबीमेटिनिब, बिनीमेटिनिब) का उपयोग बीआरएफ अवरोधकों के साथ संयोजन में किया जाता है। जी12डी और अन्य उत्परिवर्तनों को लक्षित करने वाले आरएएस अवरोधक नैदानिक परीक्षणों में हैं, जो संभावित रूप से अग्न्याशय के कैंसर के लक्ष्यीकरण का विस्तार कर रहे हैं।
बीआरएफ अवरोधकों को एमईके अवरोधक संयोजन चिकित्सा की आवश्यकता क्यों होती है?
बीआरएफ अवरोधक (वेमुराफेनीब, डाब्राफेनीब) बीआरएफ-सीआरएएफ हेटेरोडिमराइजेशन को बढ़ावा देकर आरएएस-जंगली-प्रकार की कोशिकाओं में ईआरके को विरोधाभासी रूप से सक्रिय करते हैं। ड्रग-बाउंड बीआरएफ असममित डिमर में एक 'एक्टिवेटर' के रूप में कार्य करता है, सीआरएएफ को ट्रांसएक्टिवेट करता है और ड्रग-बाउंड मोनोमर को बायपास करता है। एमईके अवरोधक (ट्रामेटिनिब) को डाउनस्ट्रीम में जोड़ने से इस विरोधाभासी ईआरके सक्रियण को रोका जा सकता है और प्रतिरोध में देरी हो सकती है।
केआरएएस जी12सी और जी12डी लक्ष्यीकरण के बीच क्या अंतर है?
जी12सी अवरोधक (सोटोरैसिब, एडाग्रासिब) स्थिति 12 पर अद्वितीय सिस्टीन का शोषण करते हैं, सहसंयोजक रूप से एक बंधन बनाते हैं जो केआरएएस को निष्क्रिय जीडीपी-बाउंड स्थिति में लॉक कर देता है। G12D (सबसे आम KRAS उत्परिवर्तन, जो अग्नाशय के कैंसर में प्रमुख है) में इस सिस्टीन की कमी होती है। गैर-सहसंयोजक या वैकल्पिक सहसंयोजक रणनीतियों का उपयोग करने वाले G12D अवरोधक प्रारंभिक नैदानिक विकास में हैं, MRTX1133 आशाजनक प्रीक्लिनिकल गतिविधि दिखा रहा है।
एनएससीएलसी में संवेदनशील ईजीएफआर उत्परिवर्तन को समझें, आणविक परीक्षण की व्याख्या कैसे की जाती है, और टी790एम, सी797एस, एमईटी प्रवर्धन और अन्य प्रतिरोध तंत्र कैसे भिन्न होते हैं।
केआरएएस उत्परिवर्तन कैसे संवैधानिक सक्रियण में ईजीएफआर→केआरएएस→बीआरएफ→एमईके→ईआरके कैस्केड को लॉक करते हैं, क्यों केआरएएस 40 वर्षों तक अप्राप्य था, जी12सी सहसंयोजक अवरोधक कैसे काम करते हैं, और ईजीएफआर-मध्यस्थता प्रतिरोध पर काबू पाने वाली संयोजन रणनीतियां।
बीआरएफ वी600ई एमईके-ईआरके सिग्नलिंग को कैसे सक्रिय करता है, उपचार के साक्ष्य ट्यूमर वंश के अनुसार भिन्न क्यों होते हैं, और प्रतिक्रिया और प्रतिरोध कैसे व्याख्या को आकार देते हैं।
बिंदु उत्परिवर्तन, प्रवर्धन और अनुवाद के माध्यम से प्रोटो-ओन्कोजीन कैसे ऑन्कोजीन बन जाते हैं - और कैसे आधुनिक लक्षित उपचार ऑन्कोजीन निर्भरता का फायदा उठाते हैं।
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