एनएससीएलसी में ईजीएफआर उत्परिवर्तन: परीक्षण, अवरोधक और प्रतिरोध

ईजीएफआर परीक्षण परिणाम से लेकर आणविक व्याख्या तक

एक उपयोगी ईजीएफआर रिपोर्ट उपलब्ध होने पर सटीक डीएनए या प्रोटीन प्रकार, नमूना प्रकार, परख, ट्यूमर अंश या वैरिएंट एलील अंश और परीक्षण सीमाओं को संरक्षित करती है। 'ईजीएफआर पॉजिटिव' प्रमुख जैविक अंतरों को छुपा सकता है: एक एक्सॉन 19 विलोपन, एल858आर, एक्सॉन 20 सम्मिलन और टी790एम जैसे प्रतिरोध परिवर्तन एक साक्ष्य आधार साझा नहीं करते हैं।

पेशेवर आणविक-परीक्षण मार्गदर्शन कार्रवाई योग्य ड्राइवरों के लिए फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा के परीक्षण का समर्थन करता है और जब वे उपलब्ध होते हैं तो मल्टीप्लेक्स पैनल का पक्ष लेते हैं। इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा ईजीएफआर प्रोटीन अभिव्यक्ति संवेदनशील डीएनए परिवर्तन की पहचान करने का विकल्प नहीं है। ऊतक और प्लाज्मा दोनों जानकारीपूर्ण हो सकते हैं, लेकिन एक गैर-पता लगाया गया प्लाज्मा परिणाम वेरिएंट की अनुपस्थिति के बजाय कम ट्यूमर-डीएनए शेडिंग को प्रतिबिंबित कर सकता है।

ईजीएफआर उत्परिवर्तन को संवेदनशील बनाना: एक्सॉन 19 विलोपन और एल858आर

एक्सॉन 19 विलोपन और एक्सॉन 21 एल858आर प्रतिस्थापन एनएससीएलसी में दो विहित संवेदीकरण ईजीएफआर परिवर्तन समूह हैं। दोनों सक्रिय काइनेज सिग्नलिंग का समर्थन करते हैं, लेकिन वे अलग-अलग आणविक निष्कर्ष हैं और रिपोर्ट में अलग रहना चाहिए। कम आम ईजीएफआर वेरिएंट को एक ही श्रेणी में स्वचालित असाइनमेंट के बजाय वेरिएंट-विशिष्ट समीक्षा की आवश्यकता होती है।

फ़्लौरा परीक्षण ने अनुपचारित उन्नत एनएससीएलसी में एक्सॉन 19 विलोपन या एल858आर को संरक्षित करने में पहली पंक्ति के ओसिमर्टिनिब की तुलना जियफिटिनिब या एर्लोटिनिब से की। इसके परिणाम उस परिभाषित जनसंख्या में साक्ष्य स्थापित करते हैं; उन्हें प्रत्येक ईजीएफआर संस्करण, रोग चरण या आहार के लिए सामान्यीकृत नहीं किया जाना चाहिए। वर्तमान एफडीए लेबल संकेत, साथी-परीक्षण भाषा, सुरक्षा जानकारी और खुराक के लिए आधिकारिक स्रोत है।

नीचे लिंक की गई दो केंद्रित मार्गदर्शिकाएं एक्सॉन 19 विलोपन और एल858आर की अलग-अलग जांच करती हैं। यह पृथक्करण मायने रखता है क्योंकि एक उच्च-गुणवत्ता वाले साक्ष्य सारांश को विभिन्न किनेज़-डोमेन परिवर्तनों को एक व्यापक मार्ग लेबल में संक्षिप्त करने के बजाय वास्तविक संस्करण को बनाए रखना चाहिए।

सह-परिवर्तन और व्यापक पैनल परीक्षण क्यों मायने रखता है

एक फेफड़े का कैंसर पैनल केआरएएस, बीआरएफ, ईआरबीबी2, एमईटी और अन्य चालक जीनों के साथ-साथ एएलके, आरओएस1 और आरईटी जैसी पुनर्व्यवस्थाओं का भी मूल्यांकन कर सकता है जब परख में शामिल किया जाता है। यह एक समय में एक मार्कर का परीक्षण करने की तुलना में अधिक जानकारीपूर्ण है क्योंकि यह एक वैकल्पिक ड्राइवर, एक सह-परिवर्तन या एक परिणाम की पहचान कर सकता है जो अगले नैदानिक ​​प्रश्न को बदल देता है।

ईजीएफआर और केआरएएस ड्राइवरों को सक्रिय करना उपचार-अनुभवहीन फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा समूहों में नकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ है, लेकिन दुर्लभ सह-घटना का दस्तावेजीकरण किया गया है। इसलिए दोनों को दर्शाने वाली एक रिपोर्ट में परख की गुणवत्ता, एलील अंश, ट्यूमर की विविधता और उपचार के इतिहास की त्वरित समीक्षा होनी चाहिए - यह एक स्वचालित धारणा नहीं है कि एक परिणाम गलत होना चाहिए।

PIK3CA और अन्य मार्ग परिवर्तन एक स्थापित ड्राइवर के साथ क्लासिक ईजीएफआर-केआरएएस पैटर्न की तुलना में अधिक आसानी से सह-अस्तित्व में रह सकते हैं। उनका पूर्वानुमानित महत्व संदर्भ पर निर्भर है, जो एक और कारण है कि पूरी रिपोर्ट और ट्यूमर सेटिंग जीन नामों की सूची से अधिक मायने रखती है।

पहली प्रतिक्रिया और साक्ष्य और सलाह के बीच अंतर

क्लिनिकल परीक्षण और नियामक लेबल उत्परिवर्तन, चरण, पूर्व चिकित्सा और आहार द्वारा परिभाषित समूहों के लिए परिणामों का वर्णन करते हैं। वे किसी व्यक्तिगत परिणाम की भविष्यवाणी नहीं करते. FLAURA के आंकड़े एक विशिष्ट तुलनित्र परीक्षण में अनुपचारित उन्नत एक्सॉन 19 विलोपन- या L858R-पॉजिटिव NSCLC से संबंधित हैं, सभी फेफड़ों के कैंसर या सभी ईजीएफआर परिवर्तनों से नहीं।

उपचार चयन में प्रदर्शन की स्थिति, रोग वितरण, सहरुग्णताएं, अन्य आणविक निष्कर्ष, प्रतिकूल प्रभाव प्रोफाइल और रोगी प्राथमिकताएं भी शामिल होती हैं। GeneAnalyses इसलिए पाठ को निर्देशात्मक के बजाय शैक्षिक रखते हुए मूल साक्ष्य और वर्तमान नियामक स्रोत को जोड़ता है।

पाथवे बायोलॉजी के लिए - कैसे ईजीएफआर जीआरबी2-एसओएस, केआरएएस, बीआरएफ, एमईके, ईआरके, पीआई3के/एकेटी और पीएलसीγ को फ़ीड करता है - अलग आधारशिला पाथवे गाइड का उपयोग करें। उस तंत्र पृष्ठ को इस क्लिनिकल बायोमार्कर गाइड से अलग रखने से प्रत्येक पृष्ठ को एक स्पष्ट खोज और पाठक का इरादा मिलता है।

अर्जित प्रतिरोध: ऑन-टारगेट, बाईपास और हिस्टोलॉजिक परिवर्तन

प्रतिरोध कोई एक घटना नहीं है। ऑन-टारगेट मैकेनिज्म ईजीएफआर को ही बदल देता है: T790M एटीपी आत्मीयता को बढ़ाता है और कुछ पहले के अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता को कम करता है, जबकि C797S तीसरी पीढ़ी के अवरोधकों जैसे ओसिमर्टिनिब द्वारा उपयोग किए जाने वाले सहसंयोजक इंटरैक्शन को बाधित करता है। ईजीएफआर परिवर्तनों का क्रम और एलील कॉन्फ़िगरेशन जीव विज्ञान के लिए मायने रख सकता है।

बाईपास तंत्र बाधित रिसेप्टर पर भरोसा किए बिना विकास और अस्तित्व को पुनः सक्रिय करता है। एमईटी प्रवर्धन एक सुस्थापित उदाहरण है; डाउनस्ट्रीम या समानांतर परिवर्तन भी MAPK या PI3K सिग्नलिंग को बहाल कर सकते हैं। छोटे-सेल फेनोटाइप की ओर परिवर्तन सहित हिस्टोलॉजिकल परिवर्तन, फिर से अलग है क्योंकि यह ट्यूमर की स्थिति को इस तरह से बदलता है कि एक संकीर्ण डीएनए परख पूरी तरह से प्रकट नहीं हो सकती है।

प्रगति पर परीक्षण और एक नकारात्मक परिणाम पढ़ना

प्रगति पर, प्लाज्मा परिसंचारी-ट्यूमर-डीएनए परीक्षण शेड ट्यूमर डीएनए का कम आक्रामक दृश्य प्रदान कर सकता है, जबकि ऊतक आकृति विज्ञान का आकलन कर सकता है और हिस्टोलॉजिकल परिवर्तन प्रकट कर सकता है। कोई भी नमूना प्रत्येक प्रतिरोधी क्लोन को पकड़ नहीं पाता है। चुनाव पूछे जाने वाले प्रश्न, रोग की पहुंच और उपलब्ध जांच की सीमाओं पर निर्भर करता है।

पता लगाए गए प्रतिरोध परिवर्तन की व्याख्या मूल चालक, उपचार इतिहास, एलील अंश और सह-निष्कर्षों के साथ की जानी चाहिए। एक गैर-पता लगाया गया प्लाज्मा परिणाम स्वचालित रूप से प्रतिरोध को बाहर नहीं करता है क्योंकि कम शेडिंग या सीमित परख कवरेज एक गैर-सूचनात्मक परिणाम उत्पन्न कर सकता है।

दोहराए गए परीक्षण का व्यावहारिक आउटपुट एक स्वचालित उपचार स्विच नहीं है; यह इस बात का अधिक सटीक विवरण है कि प्रगति किस कारण हो सकती है। यह साक्ष्य वर्तमान लेबल, दिशानिर्देशों और संपूर्ण नैदानिक ​​रिकॉर्ड का उपयोग करके चिकित्सक के नेतृत्व वाली समीक्षा से संबंधित है।