PI3K/AKT/mTOR मार्ग कोशिका अस्तित्व, विकास और चयापचय को विनियमित करने के लिए विकास-कारक, पोषक तत्व और ऊर्जा संकेतों को एकीकृत करता है। कैंसर विभिन्न नोड्स पर पाथवे आउटपुट को बढ़ा सकता है: PIK3CA हॉटस्पॉट म्यूटेशन p110α उत्प्रेरक सबयूनिट को सक्रिय कर सकता है, PTEN हानि लिपिड सिग्नल PIP3 को हटाने को कम कर सकती है, AKT1 E17K झिल्ली भर्ती को बदल सकती है, और रिसेप्टर या RAS परिवर्तन अपस्ट्रीम इनपुट प्रदान कर सकते हैं। ये घटनाएँ आंशिक रूप से मिलती हैं, लेकिन वे जैविक या चिकित्सकीय रूप से विनिमेय नहीं हैं।
आरटीके सक्रियण PI3Kα हेटेरोडिमर (p110α-p85) को झिल्ली में भर्ती करता है, जहां p110α फॉस्फोराइलेट PIP2→PIP3 करता है। पीटीईएन PIP3→PIP2 को डीफॉस्फोराइलेट करके इस प्रतिक्रिया का विरोध करता है। PIP3 अपने PH डोमेन के माध्यम से AKT की भर्ती करता है; पूर्ण AKT सक्रियण के लिए PDK1 फ़ॉस्फ़ोराइलेट्स AKT Th308 और mTORC2 फ़ॉस्फ़ोराइलेट्स Ser473। AKT फिर फॉस्फोराइलेट्स >100 सबस्ट्रेट्स - जिसमें TSC2 (सक्रिय mTORC1), MDM2 (डिग्रेडिंग p53), BAD (एपोप्टोसिस को अवरुद्ध करना), और GSK3β (MYC को स्थिर करना) शामिल है - एक केंद्रीय प्रसार और उत्तरजीविता संबंध बनाता है।
आरटीके सक्रियण PI3Kα हेटेरोडिमर (p110α-p85) को झिल्ली में भर्ती करता है, जहां p110α फॉस्फोराइलेट PIP2→PIP3 करता है। पीटीईएन PIP3→PIP2 को डीफॉस्फोराइलेट करके इस प्रतिक्रिया का विरोध करता है। PIP3 अपने PH डोमेन के माध्यम से AKT की भर्ती करता है; पूर्ण AKT सक्रियण के लिए PDK1 फ़ॉस्फ़ोराइलेट्स AKT Th308 और mTORC2 फ़ॉस्फ़ोराइलेट्स Ser473। AKT फिर फॉस्फोराइलेट्स >100 सबस्ट्रेट्स - जिसमें TSC2 (सक्रिय mTORC1), MDM2 (डिग्रेडिंग p53), BAD (एपोप्टोसिस को अवरुद्ध करना), और GSK3β (MYC को स्थिर करना) शामिल है - एक केंद्रीय प्रसार और उत्तरजीविता संबंध बनाता है।
पीआई3के/एकेटी/एमटीओआर पाथवे
झिल्ली-स्थानीयकृत p110α D3 स्थिति पर PIP2→PIP3 के फॉस्फोराइलेशन को उत्प्रेरित करता है। पीटीईएन पीआईपी3→पीआईपी2 को डीफॉस्फोराइलेट करके इसका मुकाबला करता है। स्थिर-अवस्था PIP3 स्तर PI3K और PTEN गतिविधियों के बीच गतिशील संतुलन को दर्शाता है - जो PIK3CA उत्परिवर्तन या PTEN हानि से बाधित होता है।
AKT-मध्यस्थता TSC2 निष्क्रियता RHEB-GTP को लाइसोसोमल सतह पर mTORC1 को सक्रिय करने की अनुमति देती है। mTORC1 फॉस्फोराइलेट्स S6K1 (Thr389) और 4EBP1 (एकाधिक साइटें), राइबोसोम जैवजनन को संचालित करता है और विकास को बढ़ावा देने वाले mRNAs का कैप-निर्भर अनुवाद करता है।
S6K1 निरोधात्मक सेरीन अवशेषों पर एमटीओआरसी1 फॉस्फोराइलेट्स आईआरएस-1 द्वारा सक्रिय होता है, जिससे इंसुलिन रिसेप्टर→पीआई3के सिग्नल कम हो जाता है। यह नकारात्मक प्रतिक्रिया मार्ग के आयाम को सीमित करती है लेकिन विरोधाभासी रूप से AKT को सक्रिय करती है जब mTORC1 को रैपामाइसिन/एवेरोलिमस द्वारा अवरुद्ध किया जाता है - mTOR अवरोधकों पर प्रतिपूरक AKT सक्रियण के लिए यंत्रवत आधार।
PIK3CA उत्परिवर्तन ~30% HR+ स्तन कैंसर में होते हैं और इस बीमारी में सबसे आम क्रियाशील ऑन्कोजेनिक परिवर्तन हैं। पीटीईएन हानि ग्लियोब्लास्टोमा और प्रोस्टेट कैंसर के ~30% को प्रभावित करती है। मार्ग चार मुख्य तंत्रों के माध्यम से कैंसर को चलाता है: AKT-मध्यस्थता एपोप्टोटिक प्रतिरोध (BAD फॉस्फोराइलेशन), mTORC1-संचालित प्रोटीन संश्लेषण और प्रसार, MDM2-मध्यस्थता p53 दमन, और FOXO3a निषेध प्रो-एपोप्टोटिक जीन अभिव्यक्ति को रोकता है।
एल्पेलिसिब (PI3Kα अवरोधक) + फुलवेस्ट्रेंट PIK3CA-उत्परिवर्ती HR+/HER2− स्तन कैंसर के लिए अनुमोदित है। कैपिवासर्टिब (पैन-एकेटी अवरोधक) + फुलवेस्ट्रेंट को AKT1/PIK3CA/PTEN-परिवर्तित HR+ स्तन कैंसर के लिए अनुमोदित किया गया है। एवरोलिमस (mTORC1 अवरोधक) आरसीसी, स्तन कैंसर और अग्नाशयी एनईटी के लिए अनुमोदित है, लेकिन आईआरएस-1 फीडबैक राहत के माध्यम से विरोधाभासी AKT सक्रियण का कारण बनता है। दोहरी PI3K/mTOR अवरोधक (गेडाटोलिसिब) का उद्देश्य दोनों भुजाओं को एक साथ अवरुद्ध करना है।
एवरोलिमस के साथ एमटीओआर निषेध AKT को विरोधाभासी रूप से सक्रिय क्यों करता है?
एमटीओआरसी1 → एस6के1 → आईआरएस-1 एक नकारात्मक फीडबैक लूप बनाता है: एस6के1 निरोधात्मक सेरीन पर आईआरएस-1 को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे इंसुलिन रिसेप्टर में पीआई3के की भर्ती कम हो जाती है। जब एवरोलिमस mTORC1/S6K1 को ब्लॉक करता है, तो इस फीडबैक से राहत मिलती है, जिससे मजबूत PI3K→AKT सिग्नलिंग की अनुमति मिलती है। परिणाम AKT थ्र308 फॉस्फोराइलेशन और FOXO3a सक्रियण है - संभावित रूप से एमटीओआर निषेध के एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव का विरोध करता है।
एल्पेलिसिब को पैन-पीआई3के अवरोधकों से क्या अलग करता है?
एल्पेलिसिब (BYL719) चुनिंदा रूप से PI3Kα (p110α) को रोकता है, जो PIK3CA द्वारा एन्कोड किया गया आइसोफॉर्म है। पैन-पीआई3के अवरोधक जो पीआई3केδ (लिम्फोसाइटों से समृद्ध) को भी अवरुद्ध करते हैं, खुराक-सीमित प्रतिरक्षा दमन और कोलाइटिस का कारण बनते हैं। एल्पेलिसिब की PI3Kα चयनात्मकता स्तन कैंसर में उत्परिवर्तित विशिष्ट आइसोफॉर्म को लक्षित करते हुए प्रतिरक्षाविज्ञानी विषाक्तता को कम करती है - PIK3CA-उत्परिवर्ती रोग में इसके बेहतर चिकित्सीय सूचकांक का आधार।
PIK3CA हॉटस्पॉट म्यूटेशन, PTEN हानि और AKT1 E17K की तुलना करें: जहां प्रत्येक कार्य करता है, जांच क्या पता लगाती है और बायोमार्कर विनिमेय क्यों नहीं हैं।
PI3K/AKT/mTOR सिग्नलिंग अक्ष के लिए एक संपूर्ण मार्गदर्शिका - मानव कैंसर में सबसे अधिक बार बदला जाने वाला मार्ग - जिसमें PIK3CA उत्परिवर्तन, PTEN हानि और स्वीकृत अवरोधक शामिल हैं।
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