कैंसर में PI3K/AKT/mTOR मार्ग

पीआई3के सक्रियण और पीआईपी3 जनरेशन

PI3K परिवार में तीन वर्ग शामिल हैं; कैंसर में, वर्ग IA PI3Ks - एक p110 उत्प्रेरक सबयूनिट (α, β, या δ) के हेटेरोडिमर्स और एक p85 नियामक सबयूनिट - सबसे महत्वपूर्ण हैं। PI3Kα (p110α, PIK3CA द्वारा एन्कोड किया गया) कैंसर में सबसे अधिक बार उत्परिवर्तित होने वाला आइसोफॉर्म है। सामान्य सिग्नलिंग में, सक्रिय आरटीके पी85 एसएच2 डोमेन के माध्यम से फॉस्फोटायरोसिन रूपांकनों में पीआई3केα को भर्ती करते हैं, जिससे पी110α के पी85-मध्यस्थता निषेध से राहत मिलती है। जारी किया गया p110α प्लाज्मा झिल्ली आंतरिक पत्रक पर PIP2 से PIP3 के फॉस्फोराइलेशन को उत्प्रेरित करता है।

पीटीईएन प्रतिकारक लिपिड फॉस्फेट है, जो पीआईपी3 को वापस पीआईपी2 में परिवर्तित करता है। PIK3CA हॉटस्पॉट सक्रियण PIP3 उत्पादन को बढ़ा सकता है, जबकि पूर्ण PTEN हानि इसके निष्कासन को कम कर सकती है। प्रभाव प्रकार, एलील अवस्था, प्रोटीन अभिव्यक्ति और प्रतिक्रिया पर निर्भर करते हैं; किसी एकल खोज को स्वचालित रूप से अपरिवर्तनीय संवैधानिक सक्रियण के रूप में वर्णित नहीं किया जाना चाहिए।

AKT सक्रियण और इसके 100+ सबस्ट्रेट्स

PIP3 अपने प्लेकस्ट्रिन-होमोलॉजी डोमेन के माध्यम से AKT की भर्ती करता है। थ्र308 पर पीडीके1 फॉस्फोराइलेशन और सर473 पर एमटीओआरसी2-संबद्ध फॉस्फोराइलेशन सक्रियण में योगदान देता है, जिसका मात्रात्मक प्रभाव आइसोफॉर्म, सब्सट्रेट और संदर्भ पर निर्भर करता है। अधिकतम गतिविधि का एक निश्चित प्रतिशत परखों में पोर्टेबल नहीं होता है।

AKT जीवित रहने, चयापचय और विकास में शामिल कई सब्सट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करता है, जिसमें TSC2, FOXO-परिवार कारक, GSK3 और BAD शामिल हैं। डाउनस्ट्रीम परिणाम एक सार्वभौमिक कैंसर-हॉलमार्क कार्यक्रम के बजाय कोशिका प्रकार, समय और समानांतर मार्गों पर निर्भर करता है।

एमटीओआर कॉम्प्लेक्स और ट्रांसलेशनल कंट्रोल

एमटीओआर दो कार्यात्मक रूप से अलग-अलग कॉम्प्लेक्स बनाता है: एमटीओआरसी1 (रैप्टर, एमएलएसटी8, पीआरएएस40, डीईपीटीओआर के साथ) एनाबॉलिक बायोसिंथेसिस को संचालित करता है, और एमटीओआरसी2 (आरआईसीटीओआर, एमसिन1, एमएलएसटी8 के साथ) एकेटी को सक्रिय करता है और साइटोस्केलेटन को नियंत्रित करता है। mTORC1 विकास कारकों (AKT-TSC2-RHEB के माध्यम से), अमीनो एसिड (RAG GTPase-रेगुलेटर लाइसोसोमल पाथवे), और सेलुलर ऊर्जा (AMPK विरोध) से संकेतों को एकीकृत करता है। जब सभी शर्तें पूरी हो जाती हैं, तो mTORC1 कई साइटों पर S6K1 (Thr389) और 4EBP1 को फॉस्फोराइलेट करता है, eIF4E को अवरोध से मुक्त करता है और विकास को बढ़ावा देने वाले mRNAs के कैप-निर्भर अनुवाद को चलाता है।

S6K-निर्भर प्रतिक्रिया अपस्ट्रीम इंसुलिन-रिसेप्टर-सब्सट्रेट सिग्नलिंग को कम कर सकती है। एमटीओआरसी1 को बाधित करने से इस फीडबैक से राहत मिल सकती है और कुछ मॉडलों में चयनित अपस्ट्रीम या एकेटी रीडआउट बढ़ सकते हैं। यह कई प्रतिरोध तंत्रों में से एक है और यह साबित नहीं करता है कि व्यापक दोहरा निषेध अधिक प्रभावी या सहनीय होगा।

अवरोधक और बायोमार्कर चयन

पीआई3के-, एकेटी- और एमटीओआर-निर्देशित एजेंट विभिन्न नोड्स को रोकते हैं और विभिन्न बायोमार्कर-परिभाषित आबादी में अध्ययन किया गया है। SOLAR-1 और CAPItello-291 ऐतिहासिक उदाहरण हैं, लेकिन उनकी पात्रता परिभाषाएँ, अंतःस्रावी भागीदार और समापन बिंदु को एक मार्ग-व्यापी दावे में समेटा नहीं जाना चाहिए। वर्तमान समय के संकेतों और साथी-परीक्षण आवश्यकताओं को वर्तमान लेबलों के विरुद्ध सत्यापित किया जाना चाहिए।

मुख्य बातें

• ·PIK3CA PIP3 उत्पन्न करता है और PTEN इसे हटा देता है; सक्रिय होने और कार्य-क्षम होने की घटनाएँ इस लिपिड-सिग्नलिंग संतुलन के विपरीत पक्षों को बदल देती हैं।
• ·PDK1 और mTORC2-संबद्ध फॉस्फोराइलेशन AKT सक्रियण में योगदान करते हैं, जो तब एक व्यापक, संदर्भ-निर्भर सब्सट्रेट नेटवर्क को बदल देता है।
• ·एस6के-आईआरएस फीडबैक से राहत एमटीओआरसी1 निषेध का एक संभावित परिणाम है, सीमित प्रतिक्रिया के लिए एकमात्र स्पष्टीकरण नहीं।
• ·बायोमार्कर-स्तरीकृत पीआई3के- और एकेटी-अवरोधक परीक्षण विभिन्न परिवर्तन सूचियों और रोग संदर्भों का उपयोग करते हैं; एक परिभाषा को दूसरी परिभाषा से प्रतिस्थापित नहीं किया जा सकता।
• ·मार्ग कई कैंसरों में रिसेप्टर और आरएएस सिग्नलिंग के साथ प्रतिच्छेद करता है, लेकिन परिवर्तन की व्यापकता और निर्भरता ट्यूमर के प्रकार के अनुसार भिन्न होती है।