PIK3CA, PTEN और AKT1 परिवर्तनों की तुलना

कोर लिपिड सिग्नल: PI3K PIP3 का उत्पादन करता है और PTEN इसे हटा देता है

क्लास IA PI3K एक कैटेलिटिक p110 सबयूनिट और एक नियामक सबयूनिट के साथ एक हेटेरोडिमर है। ग्रोथ-फैक्टर रिसेप्टर्स और आरएएस प्लाज्मा झिल्ली में कॉम्प्लेक्स को भर्ती या सक्रिय कर सकते हैं। PIK3CA p110α को एनकोड करता है, जो PIP2 को फॉस्फोराइलेट करके PIP3 बनाता है। PIP3 फिर AKT और PDK1 सहित प्लेकस्ट्रिन-होमोलॉजी डोमेन वाले प्रोटीन को उसी झिल्ली डिब्बे में भर्ती करता है।

पीटीईएन पीआईपी3 को डिफॉस्फोराइलेट करके इस लिपिड चरण को उलट देता है। इसलिए PIK3CA सक्रियण और PTEN हानि दोनों PIP3 को बढ़ा सकते हैं, लेकिन एक उत्पादन बढ़ाता है जबकि दूसरा सिग्नल समाप्ति को कम करता है। पीटीईएन में नियामक, प्रोटीन-फॉस्फेट और कम्पार्टमेंट-विशिष्ट कार्य भी होते हैं, इसलिए पीटीईएन हानि को PIK3CA हॉटस्पॉट की एक आदर्श दर्पण छवि तक कम नहीं किया जाना चाहिए।

PIK3CA हॉटस्पॉट एक से अधिक सक्रियण तंत्र का उपयोग करते हैं

सामान्य PIK3CA हॉटस्पॉट विभिन्न संरचनात्मक क्षेत्रों में होते हैं। E542K और E545K जैसे हेलिकल-डोमेन प्रतिस्थापन निरोधात्मक संपर्कों को बाधित कर सकते हैं और H1047R जैसे किनेज़-डोमेन परिवर्तनों से अलग अपस्ट्रीम भागीदारों का उपयोग कर सकते हैं, जो झिल्ली इंटरैक्शन और उत्प्रेरक व्यवहार को बदलते हैं। इसलिए साझा लेबल 'PIK3CA उत्परिवर्तन' उपयोगी यांत्रिक विवरण छुपाता है।

एक रिपोर्ट में सटीक प्रतिलेख, कोडिंग और प्रोटीन नोटेशन, वैरिएंट वर्गीकरण और नमूना बरकरार रहना चाहिए। दुर्लभ गलत परिवर्तन और अनिश्चित महत्व के वेरिएंट को बायोमार्कर को सक्रिय करने के लिए केवल इसलिए बढ़ावा नहीं दिया जाना चाहिए क्योंकि वे PIK3CA में होते हैं। वेरिएंट की एक परिभाषित सूची या एक अधिकृत साथी निदान से जुड़े साक्ष्य समग्र रूप से जीन की तुलना में संकीर्ण रहते हैं।

पीटीईएन हानि के लिए एक से अधिक प्रकार के साक्ष्य की आवश्यकता होती है

पीटीईएन फ़ंक्शन को अनुक्रम वेरिएंट को छोटा या क्षतिग्रस्त करके, समयुग्मक विलोपन, शेष एलील की हानि, प्रमोटर या नियामक परिवर्तन, परिवर्तित स्थानीयकरण और कम प्रोटीन अभिव्यक्ति द्वारा कम किया जा सकता है। डीएनए अनुक्रमण, कॉपी-नंबर विश्लेषण और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री विभिन्न परतों का निरीक्षण करते हैं। एक नकारात्मक अनुक्रम परिणाम यह साबित नहीं करता है कि पीटीईएन प्रोटीन बरकरार है, जबकि एक एकल-प्रति हानि हमेशा पूर्ण कार्यात्मक अनुपस्थिति साबित नहीं करती है।

पीटीईएन एक ट्यूमर दमनकर्ता है, इसलिए एलील कॉन्फ़िगरेशन और क्लोनैलिटी मायने रखती है। इसे वंशानुगत प्रवृत्ति से जुड़े रोगाणु संदर्भ में भी बदला जा सकता है, जो कि ट्यूमर-केवल बायोमार्कर परिणाम से एक अलग प्रश्न है। इसलिए नमूना और परीक्षण का दायरा 'पीटीईएन परिवर्तित' शब्दों के साथ होना चाहिए।

AKT1 E17K डाउनस्ट्रीम पर कार्य करता है लेकिन प्रत्येक अपस्ट्रीम प्रभाव को दोहराता नहीं है

AKT1 E17K प्लीक्स्ट्रिन-होमोलॉजी डोमेन को बदलता है, जिससे झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स के साथ प्रोटीन की अंतःक्रिया प्रभावित होती है और असामान्य झिल्ली स्थानीयकरण को बढ़ावा मिलता है। यह PIK3CA सक्रियण या PTEN हानि जैसी आरंभिक घटना की आवश्यकता के बिना डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को बढ़ा सकता है। यह एक विशिष्ट आवर्ती संस्करण है, सभी AKT1 उत्परिवर्तनों के लिए शॉर्टहैंड नहीं।

PI3K में AKT से परे आउटपुट हैं, PTEN में PIP3 टर्नओवर से परे कार्य हैं और AKT आइसोफॉर्म में ओवरलैपिंग लेकिन गैर-समान जीव विज्ञान है। प्रायोगिक तुलनाओं में चयनित फॉस्फोप्रोटीन रीडआउट पर अभिसरण के बावजूद विभिन्न सेलुलर फेनोटाइप पाए गए हैं। एक मार्ग आरेख अभिविन्यास के लिए उपयोगी है, लेकिन यह बायोमार्कर को विनिमेय नहीं बना सकता है।

पीआई3के-पाथवे आणविक रिपोर्ट कैसे पढ़ें

परिवर्तन वर्ग से प्रारंभ करें: हॉटस्पॉट मिसेंस वैरिएंट, ट्रंकेटिंग वैरिएंट, विलोपन, प्रवर्धन, अभिव्यक्ति हानि या फॉस्फोप्रोटीन परिणाम। फिर पूछें कि क्या परख ने सीधे उस वर्ग को मापा है और क्या परिणाम केवल ट्यूमर है या संभावित रूप से रोगाणु है। वैरिएंट एलील अंश, कॉपी-संख्या शब्दांकन, ट्यूमर सामग्री और किसी भी गुणवत्ता सीमा को रिकॉर्ड करें।

इसके बाद जांचें कि क्या नैदानिक ​​साक्ष्य सटीक बायोमार्कर, रोग सेटिंग और परीक्षण का नाम देता है। एफडीए कंपेनियन-डायग्नोस्टिक सूची दर्शाती है कि कैसे एक अधिकृत डिवाइस निर्दिष्ट परिवर्तनों को निर्दिष्ट उत्पाद लेबलिंग से जोड़ता है। प्रत्येक लेबल या परीक्षण आवश्यकता को स्वचालित रूप से संतुष्ट किए बिना व्यापक पैनल पर जांच वैज्ञानिक रूप से उपयोगी हो सकती है।

बायोमार्कर को नष्ट किए बिना उपचार संदर्भ

पीआई3के-, एकेटी- और एमटीओआर-निर्देशित एजेंट विभिन्न नोड्स को रोकते हैं और विभिन्न फीडबैक लूप, विषाक्तता और प्रतिरोध तंत्र को ट्रिगर कर सकते हैं। साक्ष्य को PIK3CA उत्परिवर्तन, एक संयुक्त PIK3CA/AKT1/PTEN परिभाषा, रिसेप्टर स्थिति, ट्यूमर प्रकार और अन्य पात्रता सुविधाओं द्वारा स्तरीकृत किया जा सकता है। उन परिभाषाओं को पाथवे लॉजिक से पुनर्निर्मित करने के बजाय वर्तमान लेबल या अध्ययन से कॉपी किया जाना चाहिए।

एक PIK3CA हॉटस्पॉट, PTEN हानि और AKT1 E17K प्रत्येक परिभाषित सेटिंग्स में रोग-विशिष्ट उपचार चर्चा का समर्थन कर सकते हैं, लेकिन कोई भी सार्वभौमिक प्रतिक्रिया की गारंटी नहीं है। सह-परिवर्तन, पूर्व चिकित्सा, मार्ग प्रतिक्रिया और परख का उपयोग सभी व्याख्या को प्रभावित करते हैं। GeneAnalyses इन सीमाओं की व्याख्या करता है और उपचार का चयन नहीं करता है।

मुख्य बातें

• ·PIK3CA सक्रियण से PIP3 का उत्पादन बढ़ता है; पीटीईएन हानि इसके निष्कासन को कम कर देती है; AKT1 E17K डाउनस्ट्रीम किनेज़ की झिल्ली भर्ती को बदल देता है।
• ·विभिन्न PIK3CA हॉटस्पॉट विभिन्न संरचनात्मक तंत्रों का उपयोग कर सकते हैं, इसलिए सटीक प्रकार मायने रखता है।
• ·पीटीईएन अनुक्रम, प्रतिलिपि संख्या और प्रोटीन अभिव्यक्ति संबंधित लेकिन गैर-समतुल्य माप हैं।
• ·AKT1 E17K एक विशिष्ट आवर्ती परिवर्तन है और इसे प्रत्येक AKT1 संस्करण के लिए सामान्यीकृत नहीं किया जाना चाहिए।
• ·नैदानिक साक्ष्य में बायोमार्कर, परख, ट्यूमर सेटिंग और आहार का नाम होना चाहिए; अकेले मार्ग अभिसरण से लाभ स्थापित नहीं होता है।