HER2 प्रवर्धन: तंत्र, लक्षित चिकित्सा, और प्रतिरोध

एचईआर2 जीवविज्ञान और प्रवर्धन तंत्र

एचईआर2 ईजीएफआर, एचईआर3 और एचईआर4 के लिए पसंदीदा हेटेरोडिमराइजेशन पार्टनर के रूप में काम करने के बजाय एक ज्ञात उच्च-आत्मीयता प्रत्यक्ष लिगैंड की कमी के कारण चार एआरबीबी परिवार रिसेप्टर्स के बीच अद्वितीय है। HER2 काइनेज डोमेन संवैधानिक रूप से सक्रिय है और असममित डिमर्स में 'एक्टिवेटर' काइनेज के रूप में कार्य करता है, पार्टनर ('रिसीवर') रिसेप्टर को फॉस्फोराइलेट करता है और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग प्रोटीन के लिए डॉकिंग साइट बनाता है। एचईआर2-प्रवर्धित ट्यूमर में, रिसेप्टर घनत्व में भारी वृद्धि लिगैंड-स्वतंत्र सिग्नलिंग के लिए पर्याप्त घनत्व पर सहज रिसेप्टर क्लस्टरिंग और संवैधानिक होमोडिमेराइजेशन को प्रेरित करती है।

HER2 प्रवर्धन में 17q12 क्षेत्र शामिल है और यह GRB7 जैसे पड़ोसी जीन को सह-प्रवर्धित कर सकता है। प्रयोगशालाएँ इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा प्रोटीन अभिव्यक्ति और इन-सीटू संकरण या अनुक्रमण द्वारा जीन प्रतिलिपि स्थिति का आकलन कर सकती हैं। स्कोरिंग नियम और रिफ्लेक्स-परीक्षण आवश्यकताएँ रोग- और दिशानिर्देश-विशिष्ट हैं; स्तन कैंसर से कॉपी की गई सीमा को स्वचालित रूप से गैस्ट्रिक, कोलोरेक्टल या अन्य ट्यूमर पर लागू नहीं किया जाना चाहिए।

एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म: टी-डीएम1 और टी-डीएक्सडी

ट्रैस्टुज़ुमैब एमटान्सिन (टी-डीएम1) एक एचईआर2-बाइंडिंग एंटीबॉडी को एक गैर-क्लीवेबल लिंकर के साथ सूक्ष्मनलिका-निर्देशित पेलोड डीएम1 से जोड़ता है। रिसेप्टर बाइंडिंग और आंतरिककरण के बाद, लाइसोसोमल प्रसंस्करण पेलोड-युक्त कैटाबोलाइट्स जारी करता है। इसके लेबल किए गए उपयोग रोग- और उपचार-इतिहास-विशिष्ट हैं और वर्तमान निर्धारित जानकारी में इसकी जाँच की जानी चाहिए।

ट्रैस्टुज़ुमैब डेरक्सटेकन (टी-डीएक्सडी) एक क्लीवेबल लिंकर और एक टोपोइज़ोमेरेज़-आई-इनहिबिटर पेलोड का उपयोग करता है। इसका झिल्ली-पारगम्य पेलोड विषम ट्यूमर ऊतक के भीतर एक दर्शक प्रभाव में योगदान कर सकता है। परीक्षणों ने पारंपरिक एचईआर2 पॉजिटिव स्तन कैंसर से परे अभिव्यक्ति श्रेणियों का अध्ययन किया है, लेकिन शब्दावली, स्कोरिंग और लेबल वाली आबादी परख और रोग-विशिष्ट बनी हुई है।

HER2-लक्षित थेरेपी का प्रतिरोध

प्राथमिक या अर्जित प्रतिरोध में अपूर्ण HER2 निर्भरता, PIK3CA-पाथवे सक्रियण, PTEN हानि, कटे हुए HER2 रूप, परिवर्तित तस्करी, ड्रग-प्रवाह या प्रतिपूरक रिसेप्टर सिग्नलिंग शामिल हो सकते हैं। प्रत्येक अध्ययन में आवृत्तियाँ और कारण शक्ति अलग-अलग होती हैं, और एक सह-परिवर्तन किसी व्यक्तिगत ट्यूमर में प्रतिरोध की गारंटी नहीं देता है।

एंटीबॉडी, एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स और एचईआर-फैमिली काइनेज अवरोधक सिस्टम के विभिन्न हिस्सों को संलग्न करते हैं और विभिन्न रोग और उपचार-इतिहास सेटिंग्स में अध्ययन किया गया है। ऐतिहासिक परीक्षण साक्ष्य पथ की व्याख्या कर सकते हैं, लेकिन वर्तमान चयन, मस्तिष्क-मेटास्टेसिस भाषा, अनुक्रमण और सुरक्षा आवश्यकताओं को नवीनतम लेबल और दिशानिर्देश से लिया जाना चाहिए।

एचईआर2 ट्यूमर के प्रकार: गैस्ट्रिक, फेफड़े और कोलोरेक्टल

एचईआर2 प्रवर्धन या अतिअभिव्यक्ति गैस्ट्रिक और गैस्ट्रो-ओसोफेजियल कैंसर के सबसेट में होती है, जहां स्कोरिंग स्तन कैंसर से भिन्न होती है क्योंकि धुंधलापन विषम हो सकता है। टीओजीए जैसे परीक्षणों और बाद में एंटीबॉडी-ड्रग-संयुग्म अध्ययन ने रोग-विशिष्ट साक्ष्य स्थापित किए। वे यह स्थापित नहीं करते हैं कि ऊतक उत्पत्ति की परवाह किए बिना HER2 अभिव्यक्ति का कोई भी स्तर कार्रवाई योग्य है।

एनएससीएलसी में, सक्रिय ईआरबीबी2 अनुक्रम वेरिएंट-अक्सर एक्सॉन 20 सम्मिलन-प्रवर्धन और प्रोटीन ओवरएक्प्रेशन से यांत्रिक रूप से भिन्न होते हैं। कोलोरेक्टल और अन्य कैंसर अपनी स्वयं की बायोमार्कर परिभाषाओं और संयोजन साक्ष्य का उपयोग करते हैं। इसलिए एक रिपोर्ट में यह बताया जाना चाहिए कि क्या निष्कर्ष उत्परिवर्तन, प्रवर्धन या अभिव्यक्ति है और इसे वर्तमान रोग-विशिष्ट स्रोत से मेल खाना चाहिए।

मुख्य बातें

• ·एचईआर2 प्रवर्धन रिसेप्टर घनत्व और एचईआर-परिवार डिमर सिग्नलिंग को बढ़ा सकता है, लेकिन प्रवर्धन, अभिव्यक्ति और सक्रिय उत्परिवर्तन अलग-अलग बायोमार्कर हैं।
• ·एचईआर2-निर्देशित एंटीबॉडी, संयुग्म और काइनेज अवरोधकों के अलग-अलग तंत्र, लेबल वाली आबादी और सुरक्षा प्रोफाइल हैं।
• ·एक दर्शक-सक्षम पेलोड विषम ऊतक में आस-पास की कोशिकाओं को प्रभावित कर सकता है, लेकिन HER2 अभिव्यक्ति श्रेणियां और पात्रता परख- और रोग-विशिष्ट बनी रहती है।
• ·पीआई3के-मार्ग परिवर्तन, रिसेप्टर अनुकूलन और दवा-हैंडलिंग तंत्र सार्वभौमिक भविष्यवक्ताओं के रूप में कार्य किए बिना प्रतिरोध में योगदान कर सकते हैं।
• ·एचईआर2 साक्ष्य अब कई कैंसरों तक फैला हुआ है, फिर भी ऊतक वंश और परिवर्तन वर्ग एक पैन-ट्यूमर नियम द्वारा प्रतिस्थापित होने के बजाय केंद्रीय बने हुए हैं।