ट्रैस्टुज़ुमैब कैसे काम करता है: एचईआर2 रिसेप्टर को लक्षित करना

प्रवर्धित होने पर HER2 क्या करता है

एचईआर2 (ईआरबीबी2) एक रिसेप्टर टायरोसिन कीनेस है जिसका अपना कोई ज्ञात लिगैंड नहीं है; यह अन्य एआरबीबी रिसेप्टर्स के साथ जुड़कर काम करता है। जब HER2 जीन को प्रवर्धित किया जाता है, तो प्रोटीन इतना प्रचुर होता है कि रिसेप्टर्स विकास कारक की आवश्यकता के बिना जुड़ते हैं और संकेत देते हैं, जिससे निरंतर PI3K-AKT और RAS-MAPK गतिविधि चलती है।

ट्रैस्टुज़ुमैब कोशिका की सतह पर एचईआर2 प्रोटीन के बाहरी क्षेत्र (डोमेन IV) को बांधता है।

कई ओवरलैपिंग प्रभाव

ट्रैस्टुजुमैब को बांधने से एचईआर2 सिग्नलिंग कम हो जाती है, रिसेप्टर के आंतरिककरण और गिरावट को बढ़ावा मिलता है, और एचईआर2 के बाह्यकोशिकीय डोमेन के बहाव में हस्तक्षेप होता है। यह कुछ हद तक लिगैंड-स्वतंत्र HER2-HER3 युग्मन को भी अवरुद्ध करता है।

गंभीर रूप से, एंटीबॉडी का एफसी क्षेत्र प्रतिरक्षा कोशिकाओं को संलग्न करता है, जिससे एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटोक्सिसिटी शुरू हो जाती है जिसमें प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाएं लेपित ट्यूमर कोशिका को नष्ट कर देती हैं। यह प्रतिरक्षा योगदान इस बात का हिस्सा है कि ट्रैस्टुज़ुमैब क्यों काम करता है।

एचईआर2 परीक्षण क्यों आवश्यक है

ट्रैस्टुज़ुमैब केवल उन ट्यूमर में मदद करता है जो एचईआर2 को अधिक व्यक्त करते हैं, जो मान्य इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री और इन-सीटू हाइब्रिडाइजेशन द्वारा परिभाषित है। एचईआर2-नेगेटिव बीमारी में इसे देने से रोगियों को लाभ के बिना हृदय संबंधी जोखिम (यह आमतौर पर हृदय समारोह में प्रतिवर्ती गिरावट का कारण बन सकता है) हो जाता है।

'एचईआर2-पॉजिटिव' की परिभाषा स्वयं विकसित हो गई है, और एक अलग 'एचईआर2-लो' श्रेणी अब एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स के लिए मायने रखती है, लेकिन ट्रैस्टुज़ुमैब मोनोथेरेपी के लिए नहीं।

प्रतिरोध और अगली पीढ़ी

प्रतिरोध पीआई3के पाथवे सक्रियण (पीआईके3सीए उत्परिवर्तन, पीटीईएन हानि), अन्य रिसेप्टर्स से संकेत, अपूर्ण एचईआर2 नाकाबंदी और प्रतिरक्षा प्रभावक प्रतिक्रिया के नुकसान के माध्यम से उत्पन्न होता है। इसने पर्टुज़ुमैब (एचईआर2-एचईआर3 युग्मन को अवरुद्ध करता है), टायरोसिन कीनेज़ अवरोधक लैपाटिनिब, नेराटिनिब और ट्यूकाटिनिब, और एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्मों का विकास किया जो साइटोटॉक्सिक पेलोड के लिए डिलीवरी वाहन के रूप में ट्रैस्टुज़ुमैब का उपयोग करते हैं।

ट्रैस्टुज़ुमैब का उपयोग अब अकेले के बजाय संयोजन में सबसे अधिक किया जाता है।

अभ्यास में HER2 परीक्षण

एचईआर2 की स्थिति 0 से 3+ स्कोर किए गए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा निर्धारित की जाती है, जिसमें समान 2+ मामले इन-सीटू हाइब्रिडाइजेशन के प्रति प्रतिबिंबित होते हैं, जो क्रोमोसोम 17 के सेंट्रोमियर के खिलाफ एचईआर2 जीन प्रतियों की गणना करता है। 3+ परिणाम, या हाइब्रिडाइजेशन द्वारा प्रवर्धन, एचईआर2-पॉजिटिव बीमारी को ट्रैस्टुज़ुमैब के लिए योग्य परिभाषित करता है।

व्याख्या में नुकसान हैं: ट्यूमर के भीतर धब्बेदार धुंधलापन, निर्धारण प्रभाव, क्रोमोसोम 17 की अतिरिक्त प्रतियां, और प्रवर्धन और सक्रिय एचईआर2 बिंदु उत्परिवर्तन के बीच अंतर, जो एक अलग स्थिति है जिसे ट्रैस्टुज़ुमैब संबोधित नहीं करता है। प्राथमिक ट्यूमर और मेटास्टेसिस के बीच HER2 की स्थिति भी बदल सकती है, इसलिए कभी-कभी पुनः बायोप्सी की आवश्यकता होती है।

खुराक, हृदय सुरक्षा और बायोसिमिलर

ट्रैस्टुज़ुमैब को अंतःशिरा रूप से या, कुछ संकेतों के लिए, एक निश्चित खुराक वाले चमड़े के नीचे के इंजेक्शन के रूप में, साप्ताहिक या तीन-साप्ताहिक शेड्यूल पर दिया जाता है - प्रारंभिक स्तन कैंसर में एक निर्धारित अवधि के लिए और उन्नत बीमारी के बढ़ने तक। बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश को बेसलाइन पर और लगभग हर तीन महीने में मापा जाता है, और दवा को एक महत्वपूर्ण स्पर्शोन्मुख गिरावट या किसी भी लक्षणात्मक गिरावट के लिए रखा जाता है; कार्य आमतौर पर विराम के बाद ठीक हो जाता है।

जब ट्रैस्टुज़ुमैब एन्थ्रासाइक्लिन के साथ ओवरलैप होता है तो हृदय संबंधी जोखिम अधिक होता है, यही कारण है कि जहां संभव हो उन्हें संयोजित करने के बजाय अनुक्रम को पुनः व्यवस्थित करता है। कई ट्रैस्टुज़ुमैब बायोसिमिलर स्वीकृत हैं और उन्हें प्रभावकारिता और सुरक्षा में समकक्ष माना जाता है।

मुख्य बातें

• ·ट्रैस्टुज़ुमैब कोशिका-सतह HER2 को बांधता है, सिग्नलिंग को काटता है और कोशिका को मारने के लिए प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं को भर्ती करता है।
• ·यह केवल मान्य एचईआर2-पॉजिटिव ट्यूमर को लाभ पहुंचाता है और हृदय संबंधी जोखिम को उलट देता है।
• ·पीआई3के-पाथवे सक्रियण एक सामान्य प्रतिरोध मार्ग है; नए HER2 एजेंट ट्रैस्टुज़ुमैब पर निर्मित होते हैं।