लगातार टीकेआई पीढ़ियों के बाद ईजीएफआर प्रतिरोध

प्रतिरोध चयन है, अनुसूचित उत्परिवर्तन नहीं

उपचार से पहले एक ट्यूमर में कई उपक्लोन हो सकते हैं। ईजीएफआर निषेध संवेदनशील कोशिकाओं को हटा देता है और एक चयनात्मक वातावरण बनाता है जिसमें पहले से मौजूद या नई अधिग्रहीत प्रतिरोधी आबादी का विस्तार हो सकता है।

इसलिए अगला पता लगाने योग्य परिवर्तन आधारभूत विविधता, दवा जोखिम, रोग स्थलों, परख संवेदनशीलता और किस ऊतक या प्लाज्मा नमूने का परीक्षण किया गया था, पर निर्भर करता है।

पहले टीकेआई और टी790एम

पहली पीढ़ी के प्रतिवर्ती अवरोधक आम संवेदी ईजीएफआर उत्परिवर्तन को दबा देते हैं, लेकिन टी790एम प्रतिस्थापन काइनेज सिग्नलिंग को बनाए रखते हुए दवा बंधन में प्रतिस्पर्धी बाधा को बढ़ाता है। जियफिटिनिब या एर्लोटिनिब के बाद यह एक परिभाषित अधिग्रहीत-प्रतिरोध मार्ग बन गया।

ओसिमर्टिनिब को जंगली-प्रकार के ईजीएफआर की तुलना में अधिक चयनात्मक रूप से संवेदीकरण और टी790एम-उत्परिवर्ती ईजीएफआर को रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जिससे ट्यूमर पर लागू उपचार और विकासवादी दबाव दोनों बदल जाते हैं।

ओसिमर्टिनिब और ऑन-टार्गेट एस्केप

ओसिमर्टिनिब ईजीएफआर सी797 को शामिल करते हुए एक सहसंयोजक बंधन बनाता है। C797S प्रतिस्थापन प्रासंगिक सिस्टीन रसायन को हटा देता है और उस सहसंयोजक जुड़ाव को रोक सकता है।

C797एस, टी790एम और मूल चालक के बीच का युग्म संबंध प्रयोगशाला और नैदानिक ​​​​अवलोकनों में मायने रख सकता है, लेकिन अकेले आणविक परिणाम एक मानक अगले उपचार को परिभाषित नहीं करता है।

बाईपास और वंश परिवर्तन

कुछ प्रतिरोधी ट्यूमर ओसिमर्टिनिब बाइंडिंग साइट में बदलाव किए बिना डाउनस्ट्रीम आउटपुट बनाए रखते हैं। MET या HER2 प्रवर्धन, KRAS, BRAF या PIK3CA परिवर्तन और अन्य मार्ग घटनाएँ वैकल्पिक सिग्नलिंग मार्ग प्रदान कर सकती हैं।

अन्य ट्यूमर हिस्टोलॉजिकल परिवर्तन से गुजरते हैं, जिसमें टीपी53 और आरबी1 संदर्भ से जुड़े छोटे-कोशिका परिवर्तन भी शामिल हैं। जब वंश परिवर्तन का संदेह हो तो ऊतक का नमूना लेना महत्वपूर्ण हो सकता है क्योंकि प्लाज्मा डीएनए आकृति विज्ञान नहीं दिखाता है।

मुख्य बातें

• ·प्रतिरोध मार्ग उपचार के इतिहास और ट्यूमर की विकसित क्लोन संरचना को दर्शाते हैं।
• ·सहसंयोजक ईजीएफआर निषेध के बाद सी797एस एक ऑन-टारगेट मार्ग है; बायपास सिग्नलिंग और ट्रांसफॉर्मेशन अलग-अलग समस्याएं हैं।
• ·प्रगति परीक्षण में पूर्व दवाओं, मूल चालक और नमूना संदर्भ को बरकरार रखा जाना चाहिए।