ईजीएफआर अवरोधक पीढ़ियों की तुलना: पहला, दूसरा और तीसरा

पहली पीढ़ी: प्रतिवर्ती एटीपी-प्रतिस्पर्धी अवरोधक

जियफिटिनिब और एर्लोटिनिब ईजीएफआर काइनेज के एटीपी पॉकेट में विपरीत रूप से बंधते हैं। वे एक्सॉन 19 विलोपन और एल858आर के खिलाफ अत्यधिक सक्रिय हैं, लेकिन वे जंगली प्रकार के ईजीएफआर को एक समान डिग्री तक रोकते हैं, और एक बार टी790एम उत्परिवर्तन एटीपी के लिए किनेज़ की आत्मीयता को बढ़ाता है तो उनका प्रतिवर्ती बंधन आसानी से खत्म हो जाता है।

टी790एम लगभग आधे ट्यूमर में उभरता है जो पहली पीढ़ी के अवरोधक पर बढ़ता है और यही मुख्य कारण था कि एक और पीढ़ी की आवश्यकता थी।

दूसरी पीढ़ी: अपरिवर्तनीय, पैन-एर्बबी

अफ़ातिनिब और डैकोमिटिनिब सहसंयोजक रूप से बंधते हैं और पूरे एआरबीबी परिवार (ईजीएफआर, एचईआर2, एचईआर4) को रोकते हैं। यह गतिविधि को व्यापक बनाता है, जिसमें कुछ असामान्य ईजीएफआर उत्परिवर्तन भी शामिल हैं, लेकिन सहसंयोजक पैन-एर्बबी कार्रवाई जंगली-प्रकार से संचालित त्वचा और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल विषाक्तता को भी बढ़ाती है, जो खुराक को सीमित करती है।

क्योंकि वे अभी भी जंगली प्रकार को मजबूती से बांधते हैं, दूसरी पीढ़ी की दवाएं सहनीय खुराक पर T790एम को विश्वसनीय रूप से कवर नहीं करती हैं।

तीसरी पीढ़ी: उत्परिवर्ती-चयनात्मक और सहसंयोजक

ओसिमर्टिनिब दूसरी पीढ़ी की तरह सहसंयोजक है, लेकिन इसे जंगली प्रकार की तुलना में संवेदीकरण और टी790एम-उत्परिवर्ती ईजीएफआर को प्राथमिकता देने के लिए डिज़ाइन किया गया है। वह उत्परिवर्ती चयनात्मकता कम जंगली-प्रकार की विषाक्तता के साथ-साथ बेहतर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र जोखिम के साथ प्रतिरोध उत्परिवर्तन के प्रभावी निषेध की अनुमति देती है।

इस संयोजन के कारण तीसरी पीढ़ी के निषेध को अक्सर T790एम-पॉजिटिव रिलैप्स के लिए आरक्षित करने के बजाय पहली पंक्ति में उपयोग किया जाता है।

प्रत्येक पीढ़ी के साथ प्रतिरोध बदलता है

प्रमुख प्रतिरोध तंत्र दवा पर निर्भर करता है। पहली पीढ़ी के अवरोधकों के बाद यह अक्सर T790M होता है। तीसरी पीढ़ी के निषेध के बाद, T790M आमतौर पर अनुपस्थित होता है और चित्र में C797S उत्परिवर्तन, बाईपास-पाथवे सक्रियण (MET, HER2, RAS-MAPK, PI3K) और हिस्टोलॉजिक परिवर्तन का प्रभुत्व होता है।

इसलिए अनुक्रमण संबंधी निर्णय इस बात पर निर्भर करते हैं कि प्रगति के दौरान कौन सा परिवर्तन मौजूद है, न कि केवल पीढ़ी पर।

व्यावहारिक चयन और निगरानी

सामान्य संवेदीकरण उत्परिवर्तन के लिए नियमित प्रथम-पंक्ति अभ्यास में, लंबे समय तक जीवित रहने और मस्तिष्क की पुनरावृत्ति के खिलाफ बेहतर सुरक्षा के आधार पर तीसरी पीढ़ी का अवरोधक सामान्य विकल्प है। पिछली पीढ़ियाँ तब प्रासंगिक रहती हैं जब तीसरी पीढ़ी की दवा अनुपलब्ध होती है, जब एक असामान्य उत्परिवर्तन में एफ़ैटिनिब के प्रति बेहतर-प्रलेखित प्रतिक्रिया होती है, या जब पहुंच और लागत निर्णय पर हावी होती है।

त्वचा और जठरांत्र पथ, यकृत एंजाइमों और - विशेष रूप से ओसिमर्टिनिब के लिए - हृदय समारोह और क्यूटी अंतराल पर वर्ग केंद्रों की निगरानी। दस्त और दाने को सक्रिय रूप से प्रबंधित किया जाता है, और बार-बार रुकावट के बजाय योजनाबद्ध खुराक में कमी को प्राथमिकता दी जाती है। उपचार जारी रखने से पहले नई या बिगड़ती सांस की तकलीफ दवा-प्रेरित न्यूमोनाइटिस के लिए मूल्यांकन का संकेत देती है।

मुख्य बातें

• ·पहली पीढ़ी के ईजीएफआर अवरोधक केवल मामूली रूप से प्रतिवर्ती और जंगली प्रकार के होते हैं; T790M ने उन्हें हरा दिया.
• ·दूसरी पीढ़ी की दवाएं सहसंयोजक और पैन-एर्बबी हैं लेकिन जंगली प्रकार की विषाक्तता से सीमित हैं।
• ·तीसरी पीढ़ी का ओसिमर्टिनिब उत्परिवर्ती-चयनात्मक है, टी790एम और सीएनएस को कवर करता है, और प्रतिरोध को सी797एस और बाईपास मार्गों में स्थानांतरित कर देता है।