ओसिमर्टिनिब कैसे काम करता है: एक तीसरी पीढ़ी का ईजीएफआर अवरोधक
ओसिमर्टिनिब ईजीएफआर का एक मौखिक, अपरिवर्तनीय (सहसंयोजक) टायरोसिन कीनेस अवरोधक है। इसे सामान्य संवेदी ईजीएफआर उत्परिवर्तन और टी790एम उत्परिवर्तन को रोकने के लिए इंजीनियर किया गया था, जो पहले के ईजीएफआर अवरोधकों के प्रतिरोध को बढ़ाता है, जबकि जंगली-प्रकार के ईजीएफआर को कम तीव्रता से बांधता है। वह चयनात्मकता प्रोफ़ाइल इसकी गतिविधि और इसके दुष्प्रभाव पैटर्न दोनों को समझाती है।
त्वरित उत्तर
ओसिमर्टिनिब ईजीएफआर का एक मौखिक, अपरिवर्तनीय (सहसंयोजक) टायरोसिन कीनेस अवरोधक है। इसे सामान्य संवेदी ईजीएफआर उत्परिवर्तन और टी790एम उत्परिवर्तन को रोकने के लिए इंजीनियर किया गया था, जो पहले के ईजीएफआर अवरोधकों के प्रतिरोध को बढ़ाता है, जबकि जंगली-प्रकार के ईजीएफआर को कम तीव्रता से बांधता है। वह चयनात्मकता प्रोफ़ाइल इसकी गतिविधि और इसके दुष्प्रभाव पैटर्न दोनों को समझाती है।
रिसेप्टर को सहसंयोजक रूप से अवरुद्ध करना
ईजीएफआर सिग्नलिंग तब शुरू होती है जब रिसेप्टर का इंट्रासेल्युलर काइनेज डोमेन एटीपी को बांधता है और आरएएस-एमएपीके और पीआई3के-एकेटी मार्गों को सक्रिय करते हुए डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों को फॉस्फोराइलेट करता है। ओसिमर्टिनिब एटीपी-बाइंडिंग फांक पर कब्जा कर लेता है और फिर उस पॉकेट के किनारे पर सिस्टीन अवशेष (सी797) के साथ एक सहसंयोजक बंधन बनाता है, जो किनेज़ को निष्क्रिय अवस्था में बंद कर देता है।
एक सहसंयोजक बंधन का मतलब है कि खुराक के बीच दवा का स्तर गिरने पर भी अवरोध बना रहता है, जो एक बार दैनिक खुराक का समर्थन करता है। इसका यह भी अर्थ है कि C797 का उत्परिवर्तन स्वयं ही एंकर बिंदु को हटा देता है और ओसिमर्टिनिब प्रतिरोध का एक मार्ग है।
उत्परिवर्तन चयनात्मकता क्यों मायने रखती है
पहली पीढ़ी के ईजीएफआर अवरोधक उत्परिवर्ती और जंगली-प्रकार के ईजीएफआर को समान रूप से बांधते हैं, इसलिए खुराक जंगली-प्रकार-संचालित त्वचा और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल विषाक्तता द्वारा सीमित है। ओसिमर्टिनिब की संरचना इसे वाइल्ड-टाइप ईजीएफआर की तुलना में एक्सॉन 19 विलोपन, एल858आर और टी790एम गेटकीपर म्यूटेशन के लिए उच्च संबंध प्रदान करती है।
चिकित्सकीय रूप से यह उत्परिवर्ती रिसेप्टर के पूर्ण लक्ष्य कवरेज, टी790एम-संचालित प्रतिरोध के खिलाफ गतिविधि और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में बेहतर प्रवेश की अनुमति देता है, जहां ईजीएफआर-उत्परिवर्ती फेफड़ों का कैंसर अक्सर दोबारा हो जाता है।
यह उपचार में कहां बैठता है
उन्नत ईजीएफआर-उत्परिवर्ती गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों के कैंसर में, एक यादृच्छिक परीक्षण (FLAURA) ने पहली पीढ़ी के अवरोधक के साथ प्रथम-पंक्ति ओसिमर्टिनिब की तुलना की और ओसिमर्टिनिब के लिए लंबे समय तक प्रगति-मुक्त और समग्र अस्तित्व की सूचना दी। इसका उपयोग पहले ईजीएफआर अवरोधकों के बाद भी किया जाता है जब टी790एम का पता लगाया जाता है, और कुछ सेटिंग्स में सर्जरी के बाद प्रारंभिक चरण की बीमारी में भी इसका उपयोग किया जाता है।
ये जनसंख्या-स्तरीय परीक्षण परिणाम हैं। पात्रता एक मान्य ईजीएफआर परीक्षण, विशिष्ट परिवर्तन, रोग चरण और व्यक्तिगत कारकों पर निर्भर करती है, और साक्ष्य आधार बदलता रहता है।
ट्यूमर इससे कैसे बच जाते हैं
प्रतिरोध विषम है। ऑन-टार्गेट मार्गों में C797S उत्परिवर्तन शामिल है जो सहसंयोजक बंधन को अवरुद्ध करता है और, कम बार, अन्य ईजीएफआर परिवर्तन करता है। ऑफ-टारगेट (बाईपास) मार्गों में एमईटी प्रवर्धन, एचईआर2 प्रवर्धन, आरएएस-एमएपीके या पीआई3के मार्ग परिवर्तन, और छोटे-सेल या स्क्वैमस हिस्टोलॉजिक परिवर्तन शामिल हैं।
क्योंकि तंत्र अगले विकल्प का मार्गदर्शन करता है, प्रगति पर बार-बार आणविक परीक्षण - ऊतक, परिसंचारी ट्यूमर डीएनए या दोनों पर - ओसिमर्टिनिब रिलैप्स की व्याख्या करने के लिए केंद्रीय है।
खुराक, विषाक्तता और निगरानी
ओसिमर्टिनिब को भोजन के साथ या भोजन के बिना दिन में एक बार एक गोली के रूप में लिया जाता है, और आमतौर पर इसे तब तक जारी रखा जाता है जब तक कि कैंसर बढ़ न जाए या दुष्प्रभाव से बदलाव न हो जाए। जब इसे पहले चरण की बीमारी के लिए सर्जरी के बाद दिया जाता है तो खुराक वही होती है लेकिन ओपन-एंड के बजाय नियोजित अवधि निश्चित होती है।
इसका दुष्प्रभाव पैटर्न आंशिक रूप से जंगली-प्रकार के ईजीएफआर निषेध से होता है: दस्त, मुँहासे जैसे दाने, शुष्क त्वचा, नाखूनों के आसपास सूजन और मुंह के घाव आम हैं और आमतौर पर सहायक उपायों या खुराक में संक्षिप्त कमी के साथ प्रबंधनीय होते हैं। अधिक गंभीर लेकिन कम लगातार जोखिम हृदय के इजेक्शन अंश में गिरावट, क्यूटी-अंतराल लम्बा होना और, शायद ही कभी, अंतरालीय फेफड़ों की बीमारी है, इसलिए ईसीजी, हृदय समारोह का आवधिक मूल्यांकन, और किसी भी नई सांस फूलना या खांसी का त्वरित मूल्यांकन नियमित निगरानी का हिस्सा है।
आणविक रिपोर्ट को क्या दिखाने की आवश्यकता है
एक रिपोर्ट जो केवल यह बताती है कि ईजीएफआर उत्परिवर्तित है, उस पर कार्रवाई करने के लिए पर्याप्त नहीं है। इसे विशिष्ट परिवर्तन का नाम देना चाहिए - एक एक्सॉन 19 विलोपन, L858R, एक कम सामान्य प्रतिस्थापन जैसे G719X या L861Q, या एक एक्सॉन 20 प्रविष्टि - क्योंकि ये अपेक्षित लाभ में काफी भिन्न होते हैं, और एक्सॉन 20 प्रविष्टियां आम तौर पर ओसिमर्टिनिब-संवेदनशील नहीं होती हैं।
निदान के समय व्यापक पैनल परीक्षण सह-घटित परिवर्तनों का भी पता लगाता है जो लाभ को कम करते हैं, विशेष रूप से टीपी53 उत्परिवर्तन या बेसलाइन एमईटी परिवर्तन। प्रगति पर परीक्षण दोहराया जाता है, ऊतक या परिसंचारी ट्यूमर डीएनए पर, विशेष रूप से ईजीएफआर सी797एस, एमईटी या एचईआर2 प्रवर्धन, या छोटे-सेल या स्क्वैमस हिस्टोलॉजी में परिवर्तन को देखने के लिए, क्योंकि प्रत्येक एक अलग अगले विकल्प की ओर इशारा करता है।
मुख्य बातें
- ·ओसिमर्टिनिब सहसंयोजक रूप से सिस्टीन 797 पर ईजीएफआर को रोकता है, जिससे टिकाऊ, दैनिक लक्ष्य कवरेज मिलता है।
- ·यह अच्छी सीएनएस गतिविधि के साथ, जंगली प्रकार की तुलना में संवेदीकरण और टी790एम-उत्परिवर्ती ईजीएफआर के लिए चयनात्मक है।
- ·ईजीएफआर सी797एस, एमईटी जैसे बाईपास मार्ग और हिस्टोलॉजिक परिवर्तन के माध्यम से प्रतिरोध उत्पन्न होता है।
इन जीनों को मार्ग संदर्भ में रखें
अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्न
यदि ईजीएफआर उत्परिवर्तन एक एक्सॉन 20 सम्मिलन है तो क्या ओसिमर्टिनिब का उपयोग किया जा सकता है?
आम तौर पर नहीं। एक्सॉन 20 सम्मिलन की संरचना क्लासिक संवेदीकरण उत्परिवर्तन से भिन्न होती है और आमतौर पर ओसिमर्टिनिब पर खराब प्रतिक्रिया करती है; अन्य दवाएं उस समूह पर निर्देशित होती हैं। परीक्षण को हमेशा सटीक प्रविष्टि निर्दिष्ट करनी चाहिए।
क्या ओसिमर्टिनिब कीमोथेरेपी है?
नहीं। यह एक लक्षित टायरोसिन कीनेस अवरोधक है जिसे दैनिक टैबलेट के रूप में लिया जाता है, न कि साइटोटॉक्सिक दवा, हालांकि इसकी अपनी साइड-इफेक्ट प्रोफ़ाइल है और कीमोथेरेपी के साथ-साथ इसका तेजी से अध्ययन किया जा रहा है।
ओसिमर्टिनिब के बाद सी797एस परिणाम का क्या मतलब है?
सी797एस सिस्टीन ओसिमर्टिनिब बांड को उत्परिवर्तित करता है और एक मान्यता प्राप्त ऑन-टार्गेट प्रतिरोध तंत्र है। इसके निहितार्थ आंशिक रूप से इस बात पर निर्भर करते हैं कि क्या यह T790M के समान डीएनए अणु पर बैठता है, जो प्रभावित करता है कि आगे कौन से विकल्प काम कर सकते हैं।
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