सोटोरासिब कैसे काम करता है: केआरएएस जी12सी को उसकी ऑफ स्टेट में लॉक करना

वह स्विच जो सोटोरासिब जाम कर देता है

केआरएएस एक आणविक स्विच है: यह जीटीपी से बंधे होने पर सक्रिय होता है और जीडीपी से बंधे होने पर निष्क्रिय होता है। यह दोनों के बीच तेजी से चक्र करता है। सोटोरासिब एक पॉकेट को बांधता है जो केवल जीडीपी-बाउंड (निष्क्रिय) अवस्था में मौजूद होता है, और यह उस पॉकेट के बगल में बैठे उत्परिवर्ती सिस्टीन 12 के साथ सहसंयोजक रूप से प्रतिक्रिया करता है।

एक बार बाध्य होने पर, दवा केआरएएस को जीटीपी के लिए जीडीपी का आदान-प्रदान करने से रोकती है, इसलिए स्विच वापस चालू नहीं हो सकता है। डाउनस्ट्रीम RAF-MEK-ERK सिग्नलिंग गिरती है।

यह G12C के लिए विशिष्ट क्यों है

सहसंयोजक बंधन को स्थिति 12 पर एक सिस्टीन की आवश्यकता होती है। सामान्य केआरएएस में वहां एक ग्लाइसिन होता है, और अन्य सामान्य उत्परिवर्तन (जी12डी, जी12वी, जी12आर) विभिन्न अवशेषों को प्रतिस्थापित करते हैं, जिनमें से कोई भी प्रतिक्रियाशील थियोल समूह सोटोरैसिब की आवश्यकता प्रदान नहीं करता है।

इसलिए सोटोरैसिब केआरएएस जी12डी या जी12वी ट्यूमर के खिलाफ निष्क्रिय है, और परीक्षण को सटीक कोडन -12 परिवर्तन की पहचान करनी चाहिए, न कि केवल केआरएएस को उत्परिवर्तित के रूप में रिपोर्ट करना चाहिए।

गतिविधि और सीमाएँ

पहले इलाज किए गए केआरएएस जी12सी गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों के कैंसर में, एक एकल-हाथ परीक्षण (कोडब्रेक 100) ने लगभग एक वर्ष की औसत अवधि वाले लगभग एक तिहाई रोगियों में प्रतिक्रियाओं की सूचना दी। केआरएएस जी12सी कोलोरेक्टल कैंसर में गतिविधि एकल एजेंट के रूप में कम है, ऐसा माना जाता है कि यह ईजीएफआर के माध्यम से अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के तेजी से पुनर्सक्रियन को दर्शाता है।

ये आंकड़े संदर्भ-विशिष्ट हैं। प्रतिक्रिया दर, स्थायित्व और संयोजनों का मूल्य ट्यूमर के प्रकार और चिकित्सा के तरीके के अनुसार भिन्न होता है।

प्रतिरोध तंत्र

प्रतिरोध अक्सर पॉलीक्लोनल होता है। रिपोर्ट किए गए मार्गों में माध्यमिक केआरएएस उत्परिवर्तन (अन्य कोडन सहित), एनआरएएस, बीआरएफ, एमएपी2के1 या आरटीके जीन में नए परिवर्तन, केआरएएस जी12सी प्रवर्धन, और उपकला-मेसेनकाइमल या हिस्टोलॉजिक परिवर्तन शामिल हैं। कुछ ट्यूमर बस एमएपीके मार्ग को अपस्ट्रीम में पुनः सक्रिय कर देते हैं।

इस विविधता के कारण संयोजन रणनीतियाँ - उदाहरण के लिए कोलोरेक्टल कैंसर में ईजीएफआर एंटीबॉडी के साथ, या एसएचपी2 या एमईके अवरोधकों के साथ - एक सक्रिय अनुसंधान फोकस हैं।

खुराक, विषाक्तता और निगरानी

सोटोरासिब एक मौखिक गोली है जो प्रतिदिन एक बार ली जाती है। एसिड कम करने वाली दवाएं इसके अवशोषण को कम करती हैं, इसलिए प्रोटॉन-पंप अवरोधकों और एच2 ब्लॉकर्स से आम तौर पर बचा जाता है और एंटासिड को समय पर अलग कर दिया जाता है; मजबूत CYP3A4 इंडिकर्स भी एक्सपोज़र को कम करते हैं।

सबसे लगातार विषाक्तता हेपैटोसेलुलर है - एएलटी, एएसटी और बिलीरुबिन में वृद्धि - जो अधिक लगातार और अधिक गंभीर हो सकती है जब प्रतिरक्षा-चेकपॉइंट अवरोधक थेरेपी कुछ समय पहले दी गई थी। उपचार शुरू करने से पहले और उपचार के दौरान नियमित रूप से लीवर एंजाइम की जाँच की जाती है, जिसमें महत्वपूर्ण वृद्धि के लिए खुराक में रुकावट या कमी की जाती है। दस्त, मतली, थकान और, कम अक्सर, दवा-प्रेरित न्यूमोनाइटिस भी होता है।

केआरएएस रिपोर्ट को क्या निर्दिष्ट करना चाहिए

केआरएएस परिणाम में सटीक कोडन-12 प्रतिस्थापन अवश्य बताया जाना चाहिए। 'केआरएएस उत्परिवर्तन का पता चला', या यहां तक ​​कि 'केआरएएस कोडन 12 उत्परिवर्तन', अपर्याप्त है, क्योंकि केवल जी12सी ही प्रतिक्रियाशील सिस्टीन सोटोरैसिब की आवश्यकता पैदा करता है; G12D, G12V और G12R ट्यूमर प्रतिक्रिया नहीं देंगे।

व्यापक परीक्षण सार्थक है, क्योंकि KEAP1, STK11, TP53 या PI3K मार्ग में सह-घटित परिवर्तन पूर्वानुमान और संयोजनों के औचित्य को प्रभावित करते हैं। प्रगति पर, बार-बार अनुक्रमण पॉलीक्लोनल प्रतिरोध परिवर्तनों की तलाश करता है - माध्यमिक आरएएस-मार्ग उत्परिवर्तन, प्रवर्धन, नए रिसेप्टर परिवर्तन - जो यह निर्धारित करते हैं कि कोई अन्य लक्षित दृष्टिकोण यथार्थवादी है या नहीं।

मुख्य बातें

• ·सोटोरासिब सहसंयोजक रूप से उत्परिवर्ती सिस्टीन 12 को बांधता है और केआरएएस को उसकी निष्क्रिय जीडीपी-बाध्य अवस्था में फंसा देता है।
• ·यह केवल केआरएएस जी12सी के लिए काम करता है, जी12डी, जी12वी या अन्य कोडन-12 परिवर्तनों के लिए नहीं।
• ·प्रतिरोध आमतौर पर पॉलीक्लोनल होता है, अक्सर नवीनीकृत एमएपीके-पाथवे सिग्नलिंग के माध्यम से।