एमटीओआरसी1 बनाम एमटीओआरसी2: दो कॉम्प्लेक्स, अलग-अलग नौकरियां

विभिन्न उपइकाइयाँ प्रत्येक परिसर को परिभाषित करती हैं

दोनों कॉम्प्लेक्स में एमटीओआर किनेज़, एमएलएसटी8 और अन्य साझा सबयूनिट शामिल हैं, लेकिन परिभाषित भागीदार अलग है: एमटीओआरसी1 में रैप्टर शामिल है, जबकि एमटीओआरसी2 में आरआईसीटीओआर और एमएसआईएन1 शामिल हैं। ये मचान निर्धारित करते हैं कि प्रत्येक कॉम्प्लेक्स किस सब्सट्रेट तक पहुंच सकता है।

RICTOR को अल्प संख्या में ट्यूमर में बढ़ाया जाता है और इसका अध्ययन mTORC2 गतिविधि को बढ़ाने के तरीके के रूप में किया जाता है, जबकि अधिकांश मार्ग परिवर्तन अपस्ट्रीम में कार्य करते हैं और मुख्य रूप से mTORC1 में फ़ीड करते हैं।

एमटीओआरसी1 को क्या सक्रिय करता है

एमटीओआरसी1 सिग्नल के एक जंक्शन पर बैठता है। ग्रोथ-फैक्टर इनपुट PI3K-AKT के माध्यम से आता है, जो TSC1-TSC2 कॉम्प्लेक्स को बंद कर देता है ताकि छोटा GTPase RHEB mTORC1 को सक्रिय कर सके। लाइसोसोम में रैग जीटीपेज़ के माध्यम से अमीनो-एसिड की उपलब्धता को अलग से महसूस किया जाता है।

केवल तभी जब वृद्धि-कारक और पोषक तत्व संकेत दोनों मौजूद हों, एमटीओआरसी1 पूरी तरह से चालू होता है। इसके बाद यह प्रोटीन संश्लेषण (S6K1 और 4E-BP1 के माध्यम से), लिपिड संश्लेषण और न्यूक्लियोटाइड उत्पादन को बढ़ावा देता है, और यह ऑटोफैगी को दबा देता है।

एमटीओआरसी2 क्या करता है

एमटीओआरसी2 राइबोसोम और पीआई3के उत्पादों के सहयोग से अधिक सीधे सक्रिय होता है। इसका सबसे प्रसिद्ध काम सेरीन 473 पर AKT को फॉस्फोराइलेट करना है, जो PDK1 साइट के साथ-साथ पूर्ण AKT गतिविधि के लिए आवश्यक है।

एमटीओआरसी2 एसजीके1 और पीकेसी परिवार के किनेसेस को भी नियंत्रित करता है, जो कोशिका अस्तित्व, चयापचय और एक्टिन साइटोस्केलेटन को प्रभावित करता है। क्योंकि mTORC2 PI3K के डाउनस्ट्रीम लेकिन AKT के अपस्ट्रीम पर स्थित है, यह एक साधारण अंत बिंदु के बजाय फीडबैक वेब के अंदर बैठता है।

रैपामाइसिन पूरी कहानी क्यों नहीं है

रैपामाइसिन और इसके एनालॉग्स (एवेरोलिमस, टेम्सिरोलिमस) एफकेबीपी12 को बांधते हैं और एमटीओआरसी1 सबस्ट्रेट्स को केवल आंशिक रूप से रोकते हैं, और वे एमटीओआरसी2 को तीव्र रूप से अवरुद्ध नहीं करते हैं। एवरोलिमस को हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर, उन्नत गुर्दे के कैंसर, न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर और टीएससी से जुड़े घावों में अनुमोदित किया गया है।

अधूरा एमटीओआरसी1 निषेध और एक नकारात्मक फीडबैक लूप की राहत विरोधाभासी रूप से अपस्ट्रीम पीआई3के-एकेटी सिग्नलिंग को बढ़ा सकती है, इसका एक कारण एटीपी-प्रतिस्पर्धी एमटीओआर काइनेज अवरोधक, जो दोनों परिसरों को प्रभावित करते हैं, विकसित किए गए थे।

व्याख्या नोट्स

एक रिपोर्ट स्वयं एमटीओआर, टीएससी1/टीएससी2, या आरआईसीटीओआर में परिवर्तनों को चिह्नित कर सकती है। ये विभिन्न बिंदुओं पर कार्य करते हैं और समतुल्य नहीं हैं, और एमटीओआर उत्परिवर्तन को सक्रिय करना अपस्ट्रीम घावों के सापेक्ष असामान्य है।

एमटीओआर-पाथवे गतिविधि को नियमित रूप से पूर्वानुमानित बायोमार्कर के रूप में नहीं मापा जाता है, और मार्ग परिवर्तन एक निर्भरता का वर्णन करते हैं, उपचार निर्देश का नहीं।

मुख्य बातें

• ·एमटीओआरसी1 (रैप्टर) पोषक तत्वों और विकास-कारक संकेतों से एनाबॉलिक विकास को संचालित करता है।
• ·mTORC2 (RICTOR) AKT सक्रियण को पूरा करता है और उत्तरजीविता सिग्नलिंग को आकार देता है।
• ·रैपामाइसिन एनालॉग्स मुख्य रूप से एमटीओआरसी1 को रोकते हैं और अपस्ट्रीम फीडबैक को ट्रिगर कर सकते हैं।
• ·एमटीओआर, टीएससी1/2 और रिक्टर परिवर्तन विनिमेय नहीं हैं।