AKT1 E17K उत्परिवर्तन: AKT का एक प्रत्यक्ष उत्प्रेरक

AKT सामान्यतः कैसे सक्रिय होता है

AKT में एक प्लेकस्ट्रिन-होमोलॉजी (PH) डोमेन है जो लिपिड PIP3 को बांधता है। जब PI3K झिल्ली पर PIP3 बनाता है, तो AKT वहां भर्ती हो जाता है, आकार बदलता है, और पूरी तरह से सक्रिय होने के लिए PDK1 और mTORC2 द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है।

पीटीईएन आम तौर पर पीआईपी3 को कम रखता है, इसलिए एकेटी गतिविधि पीआई3के और पीटीईएन के बीच संतुलन को ट्रैक करती है।

E17K क्या बदलता है

E17K प्रतिस्थापन PH डोमेन में बैठता है और PIP2 सहित झिल्ली फॉस्फॉइनोसाइटाइड्स के लिए इसकी आत्मीयता को बढ़ाता है। यह AKT को झिल्ली में स्थानीयकृत होने देता है और PI3K आउटपुट कम होने पर भी सक्रिय रहता है।

वास्तव में, E17K अपस्ट्रीम सिग्नलिंग से AKT सक्रियण को अलग कर देता है, जिससे एकल अमीनो-एसिड परिवर्तन से संवैधानिक मार्ग गतिविधि उत्पन्न होती है।

यह कहां होता है

AKT1 E17K लगभग 3 से 6 प्रतिशत स्तन कैंसर में पाया जाता है और एंडोमेट्रियल, डिम्बग्रंथि, फेफड़े और अन्य कैंसर में कम आवृत्ति पर पाया जाता है। यह अतिवृद्धि विकार प्रोटियस सिंड्रोम में मोज़ेक उत्परिवर्तन के रूप में भी होता है।

यह PIK3CA उत्परिवर्तन और PTEN हानि के साथ परस्पर अनन्य होता है, जो तीनों के एक ही मार्ग पर अभिसरण के अनुरूप होता है।

उपचार की प्रासंगिकता

AKT अवरोधक जैसे कि कैपिवासर्टिब सीधे काइनेज को बांधते हैं, इसलिए वे E17K-संचालित सिग्नलिंग पर कार्य कर सकते हैं। CAPItello-291 परीक्षण में, फुलवेस्ट्रेंट के साथ कैपिवासर्टिब ने PIK3CA, AKT1 या PTEN परिवर्तनों के साथ हार्मोन-रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर में परिणामों में सुधार किया।

कुछ एलोस्टेरिक AKT अवरोधक E17K के विरुद्ध कम प्रभावी हैं क्योंकि उत्परिवर्तन डोमेन इंटरैक्शन को बदल देता है, इसलिए अवरोधक वर्ग मायने रखता है।

व्याख्या नोट्स

एक AKT1 E17K कॉल को वैरिएंट एलील अंश के साथ पढ़ा जाना चाहिए और क्या यह ट्यूमर के प्रकार और किसी भी सह-परिवर्तन के साथ संभावित क्लोनल है।

उत्परिवर्तन एक मार्ग-सक्रिय घटना है; एकेटी अवरोधक का उपयोग करने का निर्णय नैदानिक ​​​​संदर्भ और अनुमोदित संकेतों पर निर्भर करता है, न कि केवल उत्परिवर्तन पर।

मुख्य बातें

• ·AKT1 E17K PH-डोमेन लिपिड बाइंडिंग को बढ़ाता है, अपस्ट्रीम PI3K सिग्नल के बिना AKT को सक्रिय करता है।
• ·यह असामान्य है लेकिन स्तन, एंडोमेट्रियल और अन्य कैंसर में फैलता है।
• ·यह आमतौर पर PIK3CA उत्परिवर्तन और PTEN हानि के साथ परस्पर अनन्य है।
• ·एटीपी-प्रतिस्पर्धी AKT अवरोधक जैसे कि कैपिवासर्टिब E17K-संचालित सिग्नलिंग को लक्षित कर सकते हैं।