एल्पेलिसिब कैसे काम करता है: पीआई3के अल्फा आइसोफॉर्म को लक्षित करना

पाथवे अलपेलिसिब बाधित होता है

क्लास I PI3K झिल्ली लिपिड PIP2 को PIP3 में परिवर्तित करता है, जो झिल्ली में AKT को भर्ती करता है और इसे सक्रिय करता है, जिससे mTOR और अन्य प्रभावकों के माध्यम से विकास, अस्तित्व और चयापचय होता है। पीटीईएन प्रतिक्रिया को उलट देता है। PIK3CA-सक्रिय उत्परिवर्तन (हेलिकल और काइनेज डोमेन में हॉटस्पॉट) पाथवे आउटपुट बढ़ाते हैं।

एल्पेलिसिब पी110-अल्फा कैटेलिटिक सबयूनिट की एटीपी साइट को बांधता है और लिपिड काइनेज प्रतिक्रिया को अवरुद्ध करता है।

आइसोफॉर्म चयनात्मकता क्यों

अलग-अलग भूमिकाओं वाले चार वर्ग I PI3K उत्प्रेरक आइसोफॉर्म (अल्फा, बीटा, डेल्टा, गामा) हैं। पैन-पीआई3के अवरोधक उन सभी को अवरुद्ध करते हैं और स्पष्ट रूप से बेहतर प्रभावकारिता के बिना विषाक्तता (चकत्ते, यकृत एंजाइम उन्नयन, मूड प्रभाव) द्वारा सीमित थे।

एल्पेलिसिब आइसोफॉर्म पर अवरोध को केंद्रित करता है जिसे PIK3CA उत्परिवर्तन सक्रिय करता है, जो चिकित्सीय विंडो में सुधार करता है लेकिन लक्ष्य पर चयापचय प्रभाव को समाप्त नहीं करता है।

हाइपरग्लेकेमिया तंत्र-आधारित है

पीआई3के-अल्फा आइसोफॉर्म है जो इंसुलिन सिग्नलिंग में मध्यस्थता करता है। इसे रोकने से इंसुलिन प्रतिरोध होता है, रक्त शर्करा में वृद्धि होती है; अग्न्याशय अधिक इंसुलिन के साथ प्रतिक्रिया करता है, जो ट्यूमर में PI3K को पुनः सक्रिय करने के लिए वापस फ़ीड कर सकता है।

इसलिए हाइपरग्लेकेमिया की उम्मीद की जाती है, शुरुआत से ही इसकी निगरानी की जाती है, और मेटफॉर्मिन और अन्य उपायों से इसका प्रबंधन किया जाता है। यह भी एक कारण है कि PI3K-अल्फा निषेध के साथ-साथ केटोजेनिक-आहार और SGLT2-अवरोधक रणनीतियों का अध्ययन किया जा रहा है।

रोगी का चयन और प्रतिरोध

SOLAR-1 परीक्षण में लाभ PIK3CA उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर तक ही सीमित था, जो ट्यूमर ऊतक या परिसंचारी ट्यूमर डीएनए में पाया गया था, इसलिए एक मान्य परीक्षण की आवश्यकता है। प्रतिरोध पीटीईएन हानि, एकेटी1 या अन्य मार्ग उत्परिवर्तन और बीटा आइसोफॉर्म या अपस्ट्रीम रिसेप्टर्स के माध्यम से पुनर्सक्रियन के माध्यम से विकसित होता है।

नए पीआई3के-अल्फा अवरोधक और उत्परिवर्ती-चयनात्मक एजेंटों का लक्ष्य सहनशीलता और स्थायित्व में सुधार करना है।

हाइपरग्लेकेमिया और अन्य विषाक्तता का प्रबंधन

क्योंकि हाइपरग्लाइकेमिया की आशंका है, शुरुआत से पहले फास्टिंग ग्लूकोज और एचबीए1सी की जांच की जाती है और पहले हफ्तों में रक्त ग्लूकोज की बारीकी से निगरानी की जाती है। मेटफोर्मिन उपचार-आकस्मिक हाइपरग्लाइकेमिया के लिए सामान्य प्राथमिक उपचार है, यदि इसे नियंत्रित नहीं किया जाता है तो अतिरिक्त एजेंटों या एंडोक्राइनोलॉजी रेफरल के साथ; गंभीर ऊंचाई पर दवा रखने की आवश्यकता होती है। पहले से मौजूद मधुमेह का खराब नियंत्रित होना एक सापेक्ष विपरीत संकेत है।

अन्य खुराक-सीमित विषाक्तता दाने है, जिसे रोगनिरोधी गैर-शामक एंटीहिस्टामाइन कम करते हैं। दस्त, मुंह में छाले, मतली और थकान आम हैं, और न्यूमोनाइटिस दुर्लभ है। एल्पेलिसिब को भोजन के साथ प्रतिदिन एक बार लिया जाता है।

परीक्षण: ऊतक और तरल बायोप्सी

PIK3CA उत्परिवर्तन को ट्यूमर ऊतक में या रक्त के नमूने से प्रसारित ट्यूमर डीएनए में पहचाना जा सकता है। तरल बायोप्सी सुविधाजनक है और एक साथ कई ट्यूमर साइटों का नमूना लेती है, लेकिन एक नकारात्मक प्लाज्मा परिणाम उत्परिवर्तन को बाहर नहीं करता है, इसलिए प्लाज्मा नकारात्मक होने पर ऊतक परीक्षण की सिफारिश की जाती है।

हेलिकल (ई542के, ई545के) और काइनेज (एच1047आर) डोमेन में ज्ञात हॉटस्पॉट पर प्रासंगिक उत्परिवर्तन क्लस्टर और साथी डायग्नोस्टिक्स को एक परिभाषित सूची के लिए मान्य किया गया है। उस सूची के बाहर एक PIK3CA परिवर्तन, या केवल कम एलील अंश पर देखा गया, सावधानीपूर्वक व्याख्या की आवश्यकता है।

मुख्य बातें

• ·एल्पेलिसिब मार्ग के सबसे उत्परिवर्तित जीन PIK3CA द्वारा एन्कोड किए गए p110-अल्फा PI3K सबयूनिट को ब्लॉक कर देता है।
• ·आइसोफॉर्म चयनात्मकता पैन-पीआई3के अवरोधकों की तुलना में चिकित्सीय विंडो को विस्तृत करती है।
• ·हाइपरग्लेकेमिया एक ऑन-टार्गेट प्रभाव है जिसके लिए निगरानी की आवश्यकता होती है; PTEN हानि और AKT1 उत्परिवर्तन ड्राइव प्रतिरोध।