PIK3CA म्यूटेशन हॉटस्पॉट: हेलिकल और किनेसे डोमेन परिवर्तन

पी110-अल्फा की संरचना

PIK3CA, PI3K के उत्प्रेरक सबयूनिट, p110-अल्फा को एन्कोड करता है, जिसे आम तौर पर नियामक सबयूनिट p85 द्वारा जांच में रखा जाता है। पी110-अल्फा में कई डोमेन हैं, जिनमें एक हेलिकल डोमेन और एक सी-टर्मिनल काइनेज डोमेन शामिल है।

कैंसर उत्परिवर्तन नई गतिविधि बनाने के बजाय एंजाइम पर लगे प्रतिबंधों को परेशान करते हैं, यही कारण है कि वे जहां नियामक संपर्क बनते हैं वहां क्लस्टर करते हैं।

हेलिकल-डोमेन हॉटस्पॉट (E542K, E545K)

हेलिकल डोमेन में कोडन 542 और 545 पर उत्परिवर्तन पी110-अल्फा और पी85 के बीच निरोधात्मक संपर्क को तोड़ देता है। यह एंजाइम को पी85-मध्यस्थता दमन से मुक्त करता है जबकि आरएएस-जीटीपी पर इसकी निर्भरता काफी हद तक बरकरार रहती है।

ये उत्परिवर्तन स्तन और अन्य कैंसर में सबसे आम PIK3CA परिवर्तनों में से हैं।

किनेसे-डोमेन हॉटस्पॉट (H1047R)

किनेज़ डोमेन में H1047R उत्परिवर्तन अलग तरीके से काम करता है। यह उत्प्रेरक क्षेत्र के उन्मुखीकरण और झिल्ली के साथ इसकी अंतःक्रिया को बदल देता है, जिससे गतिविधि इस तरह बढ़ जाती है जो काफी हद तक आरएएस बाइंडिंग से स्वतंत्र होती है।

एच1047आर और हेलिकल-डोमेन म्यूटेशन में कुछ अलग सिग्नलिंग हो सकती है और, प्रयोगशाला मॉडल में, विशिष्ट अवरोधकों के प्रति अलग संवेदनशीलता हो सकती है।

गैर-हॉटस्पॉट और एकाधिक उत्परिवर्तन

क्लासिक हॉटस्पॉट से परे, पूरे जीन में दुर्लभ सक्रिय उत्परिवर्तन होते हैं, और कुछ ट्यूमर एक ही एलील में दो PIK3CA उत्परिवर्तन ले जाते हैं, जो अकेले की तुलना में अधिक मजबूत मार्ग सक्रियण उत्पन्न कर सकते हैं।

जो परीक्षण केवल सामान्य हॉटस्पॉट की रिपोर्ट करते हैं, वे छूट सकते हैं, इसलिए परिणाम नकारात्मक होने पर परीक्षण की व्यापकता मायने रखती है।

परीक्षण और व्याख्या

स्तन कैंसर में एल्पेलिसिब पात्रता के लिए PIK3CA परीक्षण में ट्यूमर ऊतक या परिसंचारी ट्यूमर डीएनए का उपयोग किया जा सकता है, और सक्रिय वेरिएंट की एक परिभाषित सूची को योग्य माना जाता है। PIK3CA में अनिश्चित महत्व का एक प्रकार एक योग्य परिणाम नहीं है।

विशिष्ट कोडन, एलील अंश और क्या एक से अधिक PIK3CA उत्परिवर्तन मौजूद हैं, ये सभी रिकॉर्डिंग के लायक हैं।

मुख्य बातें

• ·PIK3CA उत्परिवर्तन हेलिकल (E542K, E545K) और काइनेज (H1047R) हॉटस्पॉट पर केंद्रित होते हैं।
• ·पेचदार उत्परिवर्तन पी85 संयम को बाधित करते हैं; H1047R झिल्ली जुड़ाव को बदल देता है।
• ·कुछ ट्यूमर में मजबूत सक्रियता के साथ दोहरे PIK3CA उत्परिवर्तन होते हैं।
• ·केवल परिभाषित सक्रिय वेरिएंट ही एल्पेलिसिब के लिए योग्य हैं; एक VUS नहीं करता है.