एमटीओआर अवरोधक कैसे काम करते हैं: रैपलॉग्स और फीडबैक समस्या

mTORC1 क्या नियंत्रित करता है

एमटीओआरसी1 विकास-कारक सिग्नलिंग (पीआई3के-एकेटी के माध्यम से), पोषक तत्व और ऊर्जा की स्थिति और तनाव को एकीकृत करता है। सक्रिय होने पर यह प्रोटीन और लिपिड संश्लेषण को बढ़ावा देता है और ऑटोफैगी को रोकता है, मुख्य रूप से एस6 किनेज और 4ई-बीपी1 को फॉस्फोराइलेट करके। TSC1-TSC2 कॉम्प्लेक्स mTORC1 पर मुख्य ब्रेक है; किसी एक की हानि इसे जारी करती है।

mTORC2, एक अलग कॉम्प्लेक्स, फॉस्फोराइलेट्स और AKT को पूरी तरह से सक्रिय करने में मदद करता है।

रैपलॉग्स इसे कैसे रोकते हैं

रैपालोग्स प्रोटीन एफकेबीपी12 को बांधते हैं, और कॉम्प्लेक्स फिर काइनेज सक्रिय साइट के बाहर एक साइट पर एमटीओआर को बांधता है, जिससे एमटीओआरसी1 को पूरी तरह से गीला कर दिया जाता है। यह S6 किनेज़ के फॉस्फोराइलेशन को दृढ़ता से रोकता है लेकिन 4E-BP1 को केवल कमजोर और क्षणिक रूप से रोकता है, इसलिए कैप-निर्भर अनुवाद पूरी तरह से बंद नहीं होता है।

एमटीओआरसी2 अल्पकालिक रैपालॉग एक्सपोज़र से काफी हद तक अप्रभावित है। तो एक रैपलॉग mTORC1 के हिस्से को ब्लॉक कर देता है और mTORC2 को बरकरार छोड़ देता है।

फीडबैक लूप

सक्रिय एमटीओआरसी1 आम तौर पर एस6 किनेज़ के माध्यम से पीआई3के तक सिग्नलिंग को दबा देता है। जब एक रैपलॉग उस दमन से छुटकारा पाता है, तो PI3K-AKT गतिविधि फिर से शुरू हो जाती है, और mTORC2 अभी भी काम कर रहा है, AKT पहले की तुलना में अधिक सक्रिय हो सकता है।

यह फीडबैक पुनर्सक्रियन एकल-एजेंट रैपलॉग प्रभावकारिता को कुंद करता है और उन्हें एंडोक्राइन थेरेपी या पीआई3के/एकेटी अवरोधकों के साथ संयोजित करने का एक कारण है।

उनका उपयोग कहां किया जाता है

गैर-स्टेरायडल एरोमाटेज़ अवरोधक (बोलेरो-2) पर प्रगति के बाद हार्मोन-रिसेप्टर पॉजिटिव उन्नत स्तन कैंसर में, उन्नत रीनल सेल कार्सिनोमा में, अग्न्याशय और फेफड़ों के न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर में, और ट्यूबरस स्केलेरोसिस कॉम्प्लेक्स-संबंधित ट्यूमर में, जहां टीएससी हानि कोशिकाओं को एमटीओआर-निर्भर बनाती है, एवरोलिमस का उपयोग एक्सेमेस्टेन के साथ किया जाता है। टेम्सिरोलिमस का उपयोग वृक्क कोशिका कार्सिनोमा में किया जाता है।

वर्ग प्रभावों में मुंह के छाले (स्टामाटाइटिस), गैर-संक्रामक न्यूमोनिटिस, हाइपरग्लाइकेमिया और हाइपरलिपिडेमिया और इम्यूनोसप्रेशन शामिल हैं।

खुराक और वर्ग प्रभाव विस्तार से

एवरोलिमस एक मौखिक गोली है जिसे प्रतिदिन एक बार खुराक में लिया जाता है जो संकेत के अनुसार भिन्न होती है; टेम्सिरोलिमस एक साप्ताहिक अंतःशिरा जलसेक है जो एंटीहिस्टामाइन प्रीमेडिकेशन के साथ दिया जाता है। दोनों पर्याप्त दवा-इंटरेक्शन क्षमता वाले CYP3A सब्सट्रेट हैं, और इसके गैर-ऑन्कोलॉजिकल उपयोगों में खुराक का मार्गदर्शन करने के लिए एवरोलिमस रक्त स्तर को कभी-कभी मापा जाता है।

वर्ग प्रभाव जीव विज्ञान से अनुसरण करते हैं: स्टामाटाइटिस अक्सर पहली और सबसे सीमित समस्या होती है और कॉर्टिकोस्टेरॉइड माउथवॉश से कम हो जाती है; गैर-संक्रामक न्यूमोनाइटिस इमेजिंग पर लक्षणों से पहले दिखाई दे सकता है; हाइपरग्लेकेमिया और हाइपरलिपिडिमिया चयापचय प्रभाव को दर्शाते हैं; और प्रतिरक्षादमन से संक्रमण का खतरा बढ़ जाता है। घाव भरने में दिक्कत होती है, इसलिए सर्जरी के आसपास खुराक रोक दी जाती है।

मुख्य बातें

• ·रैपालोग्स पूरी तरह से और आंशिक रूप से एमटीओआरसी1 को रोकते हैं, एस6के को दृढ़ता से कम करते हैं लेकिन 4ई-बीपी1 सिग्नलिंग को नहीं।
• ·PI3K पर mTORC1 की प्रतिक्रिया से राहत AKT को पुनः सक्रिय करती है, जिससे एकल-एजेंट प्रभावकारिता सीमित हो जाती है।
• ·वे वहां सबसे अच्छा काम करते हैं जहां कोशिकाएं एमटीओआर-निर्भर (टीएससी हानि) होती हैं या अंतःस्रावी या पीआई3के-अक्ष थेरेपी के साथ संयुक्त होती हैं।