टीएससी1 और टीएससी2: एमटीओआरसी1 का ब्रेक अपस्ट्रीम

कॉम्प्लेक्स कैसे काम करता है

टीएससी1 (हैमार्टिन) और टीएससी2 (ट्यूबरिन) एक तीसरी सबयूनिट टीबीसी1डी7 के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं। TSC2 छोटे GTPase RHEB के लिए GTPase-सक्रिय प्रोटीन के रूप में कार्य करता है, जो RHEB को उसकी निष्क्रिय जीडीपी-बद्ध स्थिति में रखता है।

लाइसोसोम पर mTORC1 पर स्विच करने के लिए सक्रिय, GTP-बाउंड RHEB की आवश्यकता होती है। इसलिए जब टीएससी कॉम्प्लेक्स काम कर रहा होता है, तो एमटीओआरसी1 को दबा कर रखा जाता है; जब यह खो जाता है, तो RHEB सक्रिय रहता है और mTORC1 सिग्नलिंग तेज़ हो जाती है।

सिग्नलों को एकीकृत करना

टीएससी कॉम्प्लेक्स एक सिग्नल-एकीकरण केंद्र है। AKT और ERK के माध्यम से विकास-कारक संकेतन इसे रोकने के लिए TSC2 को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे विकास को बढ़ावा मिलता है। ऊर्जा तनाव एएमपीके को सक्रिय करता है, जो ब्रेक को मजबूत करने और एमटीओआरसी1 को बंद करने के लिए टीएससी2 को फॉस्फोराइलेट करता है।

यह एकल कॉम्प्लेक्स को एमटीओआरसी1 तक पहुंचने से पहले प्रो-ग्रोथ और तनाव संकेतों को समेटने देता है।

ट्यूबरस स्केलेरोसिस कॉम्प्लेक्स

टीएससी1 या टीएससी2 में जर्मलाइन लॉस-ऑफ-फंक्शन वेरिएंट ट्यूबरस स्केलेरोसिस कॉम्प्लेक्स का कारण बनता है, जो मस्तिष्क, त्वचा, हृदय, फेफड़े और गुर्दे में सौम्य ट्यूमर के साथ-साथ मिर्गी और न्यूरोसाइकिएट्रिक विशेषताओं के साथ एक ऑटोसोमल प्रमुख स्थिति है।

एमटीओआर अवरोधक (एवेरोलिमस, सिरोलिमस) को कई टीएससी अभिव्यक्तियों के लिए अनुमोदित किया गया है, जिसमें सबपेंडिमल जाइंट सेल एस्ट्रोसाइटोमा, रीनल एंजियोमायोलिपोमा और लिम्फैंगिओलेओमायोमैटोसिस शामिल हैं, क्योंकि ये घाव सीधे अनियंत्रित एमटीओआरसी1 द्वारा संचालित होते हैं।

छिटपुट कैंसर में टीएससी हानि

दैहिक टीएससी1 या टीएससी2 परिवर्तन अल्पसंख्यक मूत्राशय कैंसर, उच्च एमटीओआरसी1 गतिविधि वाले उपसमूह सहित गुर्दे के ट्यूमर और अन्य कैंसर में होते हैं। केस रिपोर्ट और छोटी श्रृंखला में टीएससी-परिवर्तित ट्यूमर में एमटीओआर अवरोधकों की प्रतिक्रियाओं का वर्णन किया गया है।

जैविक तर्क के रूप में साक्ष्य सबसे मजबूत है; टीएससी स्थिति ट्यूमर प्रकारों के लिए व्यापक रूप से मान्य भविष्यसूचक बायोमार्कर नहीं है।

व्याख्या नोट्स

एक टीएससी1 या टीएससी2 वैरिएंट को रोगजनकता के लिए वर्गीकृत किया जाना चाहिए और इसका मूल्यांकन किया जाना चाहिए कि यह जर्मलाइन है या दैहिक, क्योंकि जर्मलाइन खोज का व्यक्ति और परिवार पर प्रभाव पड़ता है जो कि दैहिक ट्यूमर की खोज में नहीं होता है।

ट्यूमर में दूसरे एलील का नुकसान इस बात से संबंधित है कि क्या मार्ग वास्तव में अनियंत्रित है।

मुख्य बातें

• ·TSC1-TSC2 RHEB को निष्क्रिय करता है और mTORC1 पर मुख्य ब्रेक है।
• ·AKT और ERK ब्रेक जारी करते हैं; एएमपीके ऊर्जा तनाव के तहत इसे सुदृढ़ करता है।
• ·जर्मलाइन टीएससी1/टीएससी2 हानि ट्यूबरस स्केलेरोसिस का कारण बनती है, जहां विशिष्ट घावों के लिए एमटीओआर अवरोधक स्वीकृत होते हैं।
• ·दैहिक टीएससी हानि एमटीओआर निषेध के लिए एक जैविक तर्क है, न कि एक मान्य पैन-कैंसर बायोमार्कर।