MTOR जीन फ़ंक्शन
रैपामाइसिन किनेज़ का यंत्रवत लक्ष्य
सिंहावलोकन
एमटीओआर दो अलग-अलग परिसरों के माध्यम से पीआई3के/एकेटी, अमीनो एसिड और ऊर्जा संकेतों को एकीकृत करता है: एमटीओआरसी1 प्रोटीन संश्लेषण (एस6के1, 4ईबीपी1) को संचालित करता है और ऑटोफैगी को दबाता है; पूर्ण सक्रियण के लिए mTORC2 फॉस्फोराइलेट्स AKT Ser473। एमटीओआरसी1 अवरोधक (एवेरोलिमस, टेम्सिरोलिमस) को रीनल सेल कार्सिनोमा, एचआर+ स्तन कैंसर और अग्न्याशय एनईटी में अनुमोदित किया गया है, लेकिन एस6के1→आईआरएस-1 फीडबैक राहत के माध्यम से विरोधाभासी रूप से एकेटी को सक्रिय करते हैं - उनकी एकल-एजेंट प्रभावकारिता को सीमित करते हैं। उत्प्रेरक एमटीओआर अवरोधक (गेडाटोलिसिब) दोनों परिसरों को रोकते हैं और इस विरोधाभास से बचते हैं। ट्यूबरस स्केलेरोसिस में टीएससी1/टीएससी2 की हानि संवैधानिक एमटीओआरसी1 अतिसक्रियण को प्रेरित करती है; वृक्क कोशिका कार्सिनोमा के ~5% में एमटीओआर किनेज़ उत्परिवर्तन को सक्रिय करने से बढ़ी हुई एवरोलिमस प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी की जा सकती है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
एमटीओआर दो संरचनात्मक और कार्यात्मक रूप से अलग कॉम्प्लेक्स बनाता है: एमटीओआरसी1 (रैप्टर-युक्त) ऑटोफैगी को दबाते हुए एस6के1 और 4ईबीपी1 फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण को चलाने के लिए पीआई3के/एकेटी, अमीनो एसिड पर्याप्तता और ऊर्जा संकेतों को एकीकृत करता है; पूर्ण सक्रियण के लिए mTORC2 (RICTOR-युक्त) फॉस्फोराइलेट्स AKT Ser473 और साइटोस्केलेटल नियंत्रण के लिए PKCα। एमटीओआरसी1 अवरोधक (एवेरोलिमस, टेम्सिरोलिमस) को वृक्क कोशिका कार्सिनोमा, एचआर+ स्तन कैंसर और अग्न्याशय एनईटी में अनुमोदित किया गया है, लेकिन उनकी उपयोगिता स्वाभाविक रूप से S6K1→IRS-1 नकारात्मक प्रतिक्रिया राहत के माध्यम से विरोधाभासी AKT पुनर्सक्रियन द्वारा बाधित है - दोहरे PI3K/mTOR उत्प्रेरक अवरोधकों के लिए मौलिक तर्क।
चरण-दर-चरण तंत्र
RHEB-GTP सीधे लाइसोसोमल झिल्ली पर mTORC1 (mTOR-RAPTOR-mLST8-PRAS40-DEPTOR) से संपर्क करता है और सक्रिय करता है, जहां अमीनो एसिड पर्याप्तता के जवाब में mTORC1 को रैगुलेटर-RAG GTPase कॉम्प्लेक्स द्वारा आयोजित किया जाता है।
अपने हाइड्रोफोबिक मोटिफ में Th389 पर सक्रिय mTORC1 फॉस्फोराइलेट्स S6K1। सक्रिय S6K1 फिर mRNA अनुवाद, राइबोसोम जैवजनन और विकास-कारक mRNAs के स्प्लिसिंग को बढ़ावा देने के लिए rpS6, eIF4B और SKAR को फॉस्फोराइलेट करता है।
एमटीओआरसी1 कई साइटों (थ्र37/46, सेर65, थ्र70) पर 4ईबीपी1 को फॉस्फोराइलेट करता है, 4ईबीपी1 निषेध से ईआईएफ4ई को मुक्त करता है। निःशुल्क eIF4E, eIF4F कैप-बाइंडिंग कॉम्प्लेक्स को असेंबल करता है, जिससे 5′-TOP mRNAs (राइबोसोमल प्रोटीन, अनुवाद कारक) का कैप-निर्भर अनुवाद सक्षम होता है।
एमटीओआरसी1, सेर757 पर यूएलके1 को फॉस्फोराइलेट करके ऑटोफैगी को दबाता है, एएमपीके-मध्यस्थता वाले यूएलके1 सक्रियण को रोकता है। यह ULK1–ATG13–FIP200 ऑटोफैगी-दीक्षा कॉम्प्लेक्स को असेंबल होने से रोकता है।
mTORC2 (mTOR-RICTOR-mSin1-mLST8) फॉस्फोराइलेट्स AKT Ser473 (पूर्ण सक्रियण), PKCα (साइटोस्केलेटल संगठन), और SGK1 (आयन परिवहन, FOXO विनियमन) - PI3K सिग्नलिंग के एक सकारात्मक प्रतिक्रिया एम्पलीफायर के रूप में कार्य करता है।
S6K1 निरोधात्मक सेरीन अवशेषों पर एमटीओआरसी1 फॉस्फोराइलेट्स आईआरएस-1 द्वारा सक्रिय होता है, जिससे इंसुलिन रिसेप्टर में पीआई3के की भर्ती कम हो जाती है - एक नकारात्मक फीडबैक लूप जो एमटीओआरसी1 गतिविधि को सीमित करता है लेकिन जब एमटीओआरसी1 रैपामाइसिन द्वारा बाधित होता है तो विरोधाभासी रूप से एकेटी को सक्रिय करता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
लाइसोसोमल सतह पर प्रत्यक्ष एमटीओआरसी1 एक्टिवेटर; जब TSC1/TSC2 AKT द्वारा बाधित होता है तो सक्रिय होता है
अमीनो एसिड पर्याप्तता के जवाब में एमटीओआरसी1 को लाइसोसोम में भर्ती करें; RAGA/B-RAGC/D हेटेरोडिमर्स
ऊर्जा सेंसर; कम एटीपी के तहत mTORC1 को रोकने के लिए TSC2 को सक्रिय करता है और RAPTOR को फॉस्फोराइलेट करता है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
एमआरएनए अनुवाद, राइबोसोम जैवजनन, स्प्लिसिंग
ईआईएफ4ई रिलीज़; कैप-निर्भर अनुवाद सक्रियण
ऑटोफैगी दमन
पूर्ण AKT सक्रियण; फॉक्सो निषेध
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
एमटीओआरसी2 आंतरिक काइनेज गतिविधि मार्कर
सकारात्मक ऑटोरेगुलेटरी लूप
रोग तंत्र
अपस्ट्रीम पीआई3के/एकेटी सक्रियण, पीटीईएन हानि, टीएससी1/टीएससी2 हानि या कम सामान्य एमटीओआर परिवर्तनों के माध्यम से एमटीओआर सिग्नलिंग बढ़ सकती है। एलोस्टेरिक रैपलॉग्स मुख्य रूप से एमटीओआरसी1 को रोकते हैं, जबकि एमटीओआरसी2 और अपस्ट्रीम सिग्नलिंग सक्रिय रह सकते हैं; S6K-IRS फीडबैक की राहत कुछ संदर्भों में पाथवे इनपुट को भी बहाल कर सकती है। कैटेलिटिक एमटीओआर और संयुक्त पीआई3के/एमटीओआर रणनीतियों का लक्ष्य मार्ग दमन को व्यापक बनाना है, लेकिन इसमें एजेंट- और रोग-विशिष्ट साक्ष्य हैं। एमटीओआर वैरिएंट की व्याख्या अवरोधक प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने के बजाय एलील और ट्यूमर संदर्भ द्वारा की जानी चाहिए।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·एमटीओआर सिग्नलिंग
- ·पीआई3के-एकेटी-एमटीओआर
- ·ऑटोफैगी दमन
- ·अमीनो एसिड सेंसिंग
- ·एमटीओआर अवरोधक प्रतिरोध
रोग संघ
- ·ट्यूबरस स्केलेरोसिस
- ·वृक्क कोशिका कार्सिनोमा
- ·एचआर+ स्तन कैंसर
- ·अग्नाशयी न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर
अनुसंधान गतिविधि
MTOR एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 75+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
एमटीओआर परीक्षणों को ट्रैक करें
हर दिन नए और परिवर्तित ऑन्कोलॉजी परीक्षण, सरल भाषा में संक्षेपित किए जाते हैं।
कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न MTOR
एमटीओआर क्या करता है?
एमटीओआर एक सेरीन/थ्रेओनीन काइनेज है जो दो अलग-अलग कॉम्प्लेक्स बनाता है: एमटीओआरसी1 ऑटोफैगी को दबाते हुए प्रोटीन संश्लेषण (एस6के1 और 4ईबीपी1 के माध्यम से), राइबोसोम बायोजेनेसिस और लिपिड संश्लेषण को संचालित करता है; mTORC2 फॉस्फोराइलेट्स और Ser473 पर AKT को सक्रिय करता है और साइटोस्केलेटल संगठन को नियंत्रित करता है।
कौन से कैंसर एमटीओआर अवरोधकों पर प्रतिक्रिया करते हैं?
एवरोलिमस संकेत-विशिष्ट नियामक उपयोग के साथ एक एलोस्टेरिक एमटीओआरसी1 अवरोधक है। एमटीओआरसी1 को बाधित करने से एस6के-आईआरएस1 नकारात्मक प्रतिक्रिया से राहत मिल सकती है और कुछ मॉडलों में अपस्ट्रीम सिग्नलिंग बढ़ सकती है, जबकि एमटीओआरसी2 सक्रिय रह सकता है। ये अवलोकन व्यापक मार्ग-निषेध रणनीतियों को प्रेरित करते हैं लेकिन एक सार्वभौमिक प्रतिरोध तंत्र या उपचार संयोजन स्थापित नहीं करते हैं।
ट्यूबरस स्केलेरोसिस और एमटीओआर क्या है?
ट्यूबरस स्केलेरोसिस कॉम्प्लेक्स (टीएससी) टीएससी1 या टीएससी2 में जर्मलाइन म्यूटेशन के कारण होता है, जो हैमार्टिन-ट्यूबरिन कॉम्प्लेक्स को एनकोड करता है जो छोटे GTPase RHEB के लिए GAP के रूप में कार्य करता है। टीएससी1/टीएससी2 की हानि संवैधानिक आरएचईबी-मध्यस्थता वाले एमटीओआरसी1 सक्रियण का कारण बनती है, जिससे किडनी, मस्तिष्क, फेफड़े और त्वचा में सौम्य हैमार्टोमा वृद्धि होती है।
एमटीओआर अवरोधक विरोधाभासी रूप से AKT को सक्रिय क्यों करते हैं?
जब एमटीओआरसी1 को रैपलोग्स (एवेरोलिमस, टेम्सिरोलिमस) द्वारा बाधित किया जाता है, तो सक्रिय एस6के1 को दबा दिया जाता है। S6K1 सामान्यतः निरोधात्मक सेरीन अवशेषों पर IRS-1 को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे इंसुलिन और IGF1 रिसेप्टर्स के PI3K डाउनस्ट्रीम को सक्रिय करने की IRS-1 की क्षमता कम हो जाती है। जब S6K1 को दबा दिया जाता है, तो IRS-1 डिफॉस्फोराइलेशन अपने सक्रिय कार्य को बहाल कर देता है, जिससे PI3K→PDK1→AKT Thro308 फॉस्फोराइलेशन बढ़ जाता है। इसके साथ ही, mTORC2 (रैपलोग्स द्वारा बाधित नहीं) पूर्ण सक्रियण के लिए AKT Ser473 को फॉस्फोराइलेट करना जारी रखता है। शुद्ध परिणाम mTORC1 निषेध के दौरान बढ़ी हुई AKT गतिविधि है - इच्छित प्रभाव के विपरीत - जो एपोप्टोटिक प्रतिक्रिया को सीमित करता है और एक प्रमुख कारण है कि mTORC1 अवरोधकों में मामूली एकल-एजेंट प्रभावकारिता होती है। उत्प्रेरक एमटीओआर अवरोधक (आईएनके128, गेडाटोलिसिब) दोनों परिसरों को रोकते हैं और इस विरोधाभास से बचते हैं।
रैपलॉग्स और कैटेलिटिक एमटीओआर इनहिबिटर के बीच क्या अंतर है?
रैपलॉग्स (एवेरोलिमस, टेम्सिरोलिमस) एलोस्टेरिक अवरोधक हैं जो एफकेबीपी12 और एमटीओआर के एफकेबीपी12-रैपामाइसिन बाइंडिंग डोमेन को बांधते हैं, एमटीओआरसी1 फॉस्फोराइलेशन के लिए सब्सट्रेट्स की स्थिति से रैप्टर को रोकते हैं - वे एमटीओआरसी1 को रोकते हैं लेकिन एमटीओआरसी2 को नहीं। कैटेलिटिक (एटीपी-प्रतिस्पर्धी) एमटीओआर अवरोधक (आईएनके128/सैपनीसर्टिब, गेडाटोलिसिब) एमटीओआर काइनेज कैटेलिटिक साइट को एमटीओआरसी1 और एमटीओआरसी2 दोनों में बांधते हैं, जिससे सभी एमटीओआर काइनेज गतिविधि एक साथ अवरुद्ध हो जाती है। इसलिए उत्प्रेरक अवरोधक mTORC2→AKT Ser473 फॉस्फोराइलेशन को भी दबा देते हैं, विरोधाभासी AKT सक्रियण से बचते हैं जो रैपलॉग्स को सीमित करता है। हालाँकि, उनके पास व्यापक विषाक्तता प्रोफ़ाइल है और पूर्ण एमटीओआर नाकाबंदी से अपेक्षित बेहतर चिकित्सीय सूचकांक हमेशा नैदानिक रूप से अनुवादित नहीं होता है।
कौन से कैंसर में सक्रिय एमटीओआर किनेज़ उत्परिवर्तन होते हैं और क्या उन्हें लक्षित किया जा सकता है?
सक्रिय एमटीओआर काइनेज डोमेन उत्परिवर्तन ~5% क्लियर सेल रीनल सेल कार्सिनोमा (सबसे प्रमुख रूप से E2014K, E2419K, L2427Q किनेज डोमेन FATC क्षेत्र में), ~7% मूत्राशय कैंसर, और कभी-कभी एंडोमेट्रियल और स्तन कैंसर में होता है। ये उत्परिवर्तन अपस्ट्रीम आरएचईबी-जीटीपी इनपुट से स्वतंत्र संवैधानिक एमटीओआर किनेज़ गतिविधि बनाते हैं। पूर्वव्यापी विश्लेषण से पता चलता है कि सक्रिय एमटीओआर उत्परिवर्तन वाले गुर्दे की कोशिका कार्सिनोमा के रोगियों को जंगली प्रकार के एमटीओआर ट्यूमर की तुलना में एवरोलिमस से बेहतर लाभ मिलता है - जो एमटीओआर किनेसे गतिविधि के लिए ऑन्कोजीन की लत के अनुरूप है। यह एमटीओआर अवरोधक चयन के लिए एक उभरते आणविक बायोमार्कर का प्रतिनिधित्व करता है, हालांकि समर्पित बायोमार्कर-चयनित परीक्षणों में संभावित सत्यापन जारी है।