BCL2 जीन फ़ंक्शन
बीसीएल2 एपोप्टोसिस रेगुलेटर
सिंहावलोकन
बीसीएल2 एपोप्टोसिस नियामकों के बीसीएल2 परिवार का संस्थापक सदस्य है, जो एक एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन के रूप में कार्य करता है जो माइटोकॉन्ड्रिया से साइटोक्रोम सी रिलीज को रोकता है। टी(14;18) के कारण अतिअभिव्यक्ति से कूपिक लिंफोमा होता है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
बीसीएल2 अपने सी-टर्मिनल हाइड्रोफोबिक पूंछ के माध्यम से बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में लंगर डालता है और इसके हाइड्रोफोबिक खांचे में बीएच3-केवल प्रोटीन (बीआईएम, प्यूमा, बीएडी) को अलग करता है, जिससे बीएएक्स/बीएके ऑलिगोमेराइजेशन और साइटोक्रोम सी रिलीज को रोका जा सकता है।
चरण-दर-चरण तंत्र
बीसीएल2 (और उसके रिश्तेदार बीसीएल-एक्सएल, एमसीएल1) सी-टर्मिनल ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स के माध्यम से बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली (ओएमएम) पर कब्जा कर लेता है। BH1, BH2, और BH4 डोमेन एक हाइड्रोफोबिक ग्रूव बनाते हैं जो प्रो-एपोप्टोटिक BH3-केवल प्रोटीन को अलग करता है।
प्रो-एपोप्टोटिक तनाव संकेत (डीएनए क्षति, ऑन्कोजीन सक्रियण, वृद्धि कारक वापसी) बीएच3-केवल प्रोटीन को अपग्रेड करते हैं: बीआईएम (बीसीएल2एल11), प्यूमा (बीबीसी3), और एनओएक्सए (पीएमएआईपी1)। ये सीधे BCL2 के हाइड्रोफोबिक ग्रूव को बांधते हैं, BCL2 ज़ब्ती के लिए BAX के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं।
जब BH3-केवल प्रोटीन अपनी पृथक्करण क्षमता से अधिक BCL2 का अनुमापन करता है, तो BAX (संवैधानिक रूप से OMM को चालू/बंद करता है) OMM पर ओलिगोमेराइज़ कर सकता है। BAK (संवैधानिक रूप से माइटोकॉन्ड्रिया-एंकरयुक्त) को MCL1/BCL-XL निषेध से भी मुक्त किया जाता है।
BAX/BAK ऑलिगोमर्स OMM में सम्मिलित होते हैं और बड़े लिपिडिक छिद्र (माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता, MOMP) बनाते हैं। यह एपोप्टोसिस के लिए अपरिवर्तनीय प्रतिबद्धता कदम है, जो इंटरमेम्ब्रेन स्पेस से साइटोक्रोम सी, एसएमएसी/डीआईएबीएलओ और एचटीआरए2/ओएमआई को मुक्त करता है।
साइटोक्रोम सी एपीएएफ1 को बांधता है और (डीएटीपी के साथ) एपीएएफ1 ऑलिगोमेराइजेशन को हेप्टामेरिक एपोप्टोसोम में ले जाता है, जो प्रो-कैस्पेज़-9 को भर्ती और सक्रिय करता है। सक्रिय कैस्पेज़-9, कैस्पेज़-3 और कैस्पेज़-7 को तोड़ता है, सेलुलर विध्वंस को अंजाम देता है।
वेनेटोक्लैक्स (एबीटी-199) एक बीएच3-मिमेटिक है जो उच्च आत्मीयता (की ~10 पीएम) के साथ बीसीएल2 के हाइड्रोफोबिक ग्रूव पर कब्जा कर लेता है, सीधे बीएच3-केवल प्रोटीन के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और ऑलिगोमेराइजेशन के लिए बीएएक्स/बीएके जारी करता है - बीसीएल2-निर्भर कोशिकाओं में घंटों के भीतर एपोप्टोसिस को ट्रिगर करता है।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
BCL2 को IgH बढ़ाने वाले नियंत्रण में रखता है, जिससे कूपिक लिंफोमा में ~50 गुना BCL2 अतिअभिव्यक्ति होती है
वाइल्ड-टाइप पी53 बीसीएल2 ट्रांसक्रिप्शन को दबाता है; p53 हानि BCL2 अतिअभिव्यक्ति की अनुमति देती है
एसटीएटी3 सीधे बीसीएल2 को लिंफोमा और कार्सिनोमा कोशिकाओं में स्थानांतरित करता है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
केवल BH3 प्रोटीन को BAX/BAK को सक्रिय करने से रोकता है
बीसीएल2 का बीएएक्स मोनोमर से बंधन ओएमएम सम्मिलन और ऑलिगोमेराइजेशन को रोकता है
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
एपोप्टोटिक विरोधी वृद्धि; लूप डोमेन फॉस्फोराइलेशन BH3-बाइंडिंग एफ़िनिटी को बढ़ाता है
प्रोटीसोमल क्षरण; BCL2 संचय को सीमित करता है
बीसीएल2 को एंटी- से प्रो-एपोप्टोटिक में परिवर्तित करता है; विकिरण-उपचारित ट्यूमर में देखा जाता है
रोग तंत्र
बीसीएल2 डिसरेग्यूलेशन कूपिक लिंफोमा जीवविज्ञान का केंद्र है और कई हेमेटोलॉजिक घातकताओं में जीवित रहने में योगदान दे सकता है। कुछ ट्यूमर बीसीएल2 पर अत्यधिक निर्भर होते हैं क्योंकि प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन माइटोकॉन्ड्रियल मृत्यु सीमा के पास अनुक्रमित होते हैं, लेकिन अकेले अभिव्यक्ति निर्भरता साबित नहीं करती है। परिभाषित सीएलएल/एसएलएल और एएमएल सेटिंग्स में वेनेटोक्लैक्स का वर्तमान एफडीए-लेबल उपयोग है। प्रतिरोध में वैकल्पिक एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन या माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोसिस मशीनरी में परिवर्तन शामिल हो सकते हैं।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·आंतरिक एपोप्टोसिस मार्ग
- ·माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पारगम्यता
- ·बीसीएल2 परिवार विनियमन
रोग संघ
- ·कूपिक लिंफोमा
- ·डिफ्यूज़ लार्ज बी-सेल लिंफोमा
- ·क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया
अनुसंधान गतिविधि
BCL2 एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 125+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
बीसीएल2 परीक्षणों को ट्रैक करें
हर दिन नए और परिवर्तित ऑन्कोलॉजी परीक्षण, सरल भाषा में संक्षेपित किए जाते हैं।
कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न BCL2
बीसीएल2 क्या करता है?
बीसीएल2 एक एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन है जो बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में लंगर डालता है और प्रो-एपोप्टोटिक बीएच3-केवल प्रोटीन (बीआईएम, प्यूमा, बीएडी) को अलग करता है, जो बीएक्स और बीएके को ऑलिगोमेराइजिंग से रोकता है और साइटोक्रोम सी जारी करने वाले छिद्रों का निर्माण करता है। इसलिए BCL2 माइटोकॉन्ड्रिया में आंतरिक एपोप्टोटिक मार्ग को अवरुद्ध करता है।
बीसीएल2 फॉलिक्यूलर लिंफोमा का कारण कैसे बनता है?
टी(14;18) ट्रांसलोकेशन बीसीएल2 को इम्युनोग्लोबुलिन हेवी-चेन एन्हांसर के नियंत्रण में रखता है, जिससे बी कोशिकाओं में बड़े पैमाने पर बीसीएल2 की अतिअभिव्यक्ति होती है। यह बी-सेल विकास और परिपक्वता के दौरान सामान्य एपोप्टोसिस को अवरुद्ध करता है, जिससे MYC, EZH2, या CREBBP में अतिरिक्त उत्परिवर्तन वाली कोशिकाओं को जमा होने और लिम्फोमा बनाने की अनुमति मिलती है।
वेनेटोक्लैक्स कैसे काम करता है?
वेनेटोक्लैक्स (वेंक्लेक्टा) एक बीएच3-मिमेटिक छोटा अणु है जो बीसीएल2 के हाइड्रोफोबिक ग्रूव पर कब्जा कर लेता है और अनुक्रमित प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन जारी कर सकता है। वर्तमान एफडीए लेबल सीएलएल या एसएलएल वाले वयस्कों को कवर करता है और वृद्ध वयस्कों या सह-रुग्णता वाले उन लोगों में नए निदान किए गए एएमएल के लिए निर्दिष्ट संयोजन शामिल करता है जो गहन प्रेरण को रोकते हैं; यह मल्टीपल मायलोमा के लिए FDA-अनुमोदित नहीं है।
क्या बीसीएल2 पी53 से संबंधित है?
हां - वाइल्ड-टाइप पी53 ट्रांसक्रिप्शनल रूप से बीसीएल2 को दबाता है और बीएक्स और प्यूमा सहित प्रो-एपोप्टोटिक बीसीएल2 परिवार के सदस्यों को सक्रिय करता है। इसलिए पी53 का नुकसान उच्च बीसीएल2 अभिव्यक्ति और कीमोथेरेपी द्वारा एपोप्टोसिस प्रेरण के प्रतिरोध की अनुमति देता है - एक कारण टीपी53-उत्परिवर्ती ट्यूमर अक्सर केमोरेसिस्टेंट होते हैं।