एमटीओआर सिग्नलिंग और कैंसर थेरेपी

एमटीओआरसी1 बनाम एमटीओआरसी2: अलग-अलग इनपुट, अलग-अलग आउटपुट

एमटीओआर दो संरचनात्मक और कार्यात्मक रूप से अलग-अलग कॉम्प्लेक्स बनाता है। mTORC1 - इसके RAPTOR सबयूनिट द्वारा परिभाषित - रैपामाइसिन-संवेदनशील कॉम्प्लेक्स है जो विकास कारक (AKT-मध्यस्थता RHEB सक्रियण), अमीनो एसिड (RAG GTPase-रेगुलेटर लाइसोसोमल मार्ग), ऊर्जा (AMPK विरोध), और ऑक्सीजन (हाइपोक्सिया के तहत REDD1-मध्यस्थ TSC सक्रियण) संकेतों को एकीकृत करता है। mTORC1 आउटपुट प्रोटीन संश्लेषण (S6K1→राइबोसोम बायोजेनेसिस, 4EBP1→कैप-निर्भर अनुवाद), लिपिड संश्लेषण (SREBP1 सक्रियण), और ऑटोफैगी दमन (ULK1 Ser757 फॉस्फोराइलेशन) को संचालित करता है।

एमटीओआरसी2-इसके RICTOR सबयूनिट द्वारा परिभाषित-तीव्र रैपामाइसिन जोखिम के प्रति अपेक्षाकृत असंवेदनशील है, हालांकि लंबे समय तक प्रभाव कोशिका प्रकार के अनुसार भिन्न होता है। यह Ser473 पर AKT को फॉस्फोराइलेट करता है और PKC और SGK-परिवार सिग्नलिंग को नियंत्रित करता है। दोनों परिसरों को अवरुद्ध करने से प्रतिक्रिया और लक्ष्य कवरेज में परिवर्तन होता है, लेकिन व्यापक जैव रासायनिक निषेध स्वचालित रूप से अधिक नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता या सहनशीलता उत्पन्न नहीं करता है।

विरोधाभासी AKT सक्रियण समस्या

एमटीओआरसी1-चयनात्मक अवरोधकों (रैपामाइसिन, एवरोलिमस, टेम्सिरोलिमस) की एक महत्वपूर्ण औषधीय सीमा आईआरएस-1 फीडबैक राहत के माध्यम से विरोधाभासी एकेटी सक्रियण है। एमटीओआरसी1-सक्रिय एस6के1 आम तौर पर निरोधात्मक सेरीन अवशेषों (सेर302, सेर636/639) पर आईआरएस-1 को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे इंसुलिन/आईजीएफ-1 रिसेप्टर में पीआई3के की भर्ती कम हो जाती है। जब एमटीओआरसी1 को रैपामाइसिन/एवेरोलिमस द्वारा बाधित किया जाता है, तो यह नकारात्मक प्रतिक्रिया जारी होती है, जिससे मजबूत पीआई3के → पीडीके1 → एकेटी थ्र308 फॉस्फोराइलेशन की अनुमति मिलती है।

इसलिए एमटीओआरसी1 निषेध कुछ संदर्भों में चयनित अपस्ट्रीम या एकेटी फॉस्फोराइलेशन रीडआउट को बढ़ा सकता है। दोहरे PI3K/mTOR और mTOR-kinase अवरोधकों को आंशिक रूप से इस प्रतिक्रिया को बदलने के लिए डिज़ाइन किया गया था, लेकिन व्यापक लक्ष्य कवरेज भी विषाक्तता को बढ़ा सकता है। किसी मॉडल में फीडबैक की उपस्थिति इस बात का प्रमाण नहीं है कि एक दोहरा अवरोधक नैदानिक ​​​​परिणामों में सुधार करेगा।

एमटीओआर अवरोधक और रोग-विशिष्ट साक्ष्य

एवरोलिमस और टेम्सिरोलिमस का अध्ययन किया गया है और विशिष्ट ऑन्कोलॉजी और गैर-ऑन्कोलॉजी सेटिंग्स में लेबल किया गया है, जिसमें आहार, पूर्व-चिकित्सा और बीमारी की आवश्यकताएं शामिल हैं जिन्हें अकेले लक्ष्य नाम से सुरक्षित रूप से संक्षेपित नहीं किया जा सकता है। बोलेरो-2 जैसे ऐतिहासिक परीक्षणों से पता चलता है कि एक परिभाषित आबादी में साक्ष्य कैसे स्थापित किया गया था, जबकि वर्तमान निर्धारित जानकारी वर्तमान उपयोग के लिए स्रोत बनी हुई है।

एलोस्टेरिक रैपलॉग्स कुछ एमटीओआरसी1 आउटपुट को अपूर्ण रूप से दबाते हैं और आम तौर पर एमटीओआरसी2 को तीव्र रूप से बाधित नहीं करते हैं। एटीपी-प्रतिस्पर्धी एमटीओआर-किनेज और दोहरे पीआई3के/एमटीओआर यौगिक लक्ष्य कवरेज और फीडबैक को बदलते हैं, लेकिन विषाक्तता और सीमित चिकित्सीय खिड़कियों के कारण विकास भी बाधित हुआ है। यंत्रवत पूर्णता नैदानिक ​​श्रेष्ठता के समान नहीं है।

मुख्य बातें

• ·एमटीओआरसी1 (रैप्टर कॉम्प्लेक्स) कैप-निर्भर अनुवाद (4ईबीपी1 और एस6के1 के माध्यम से), लिपिड संश्लेषण और ऑटोफैगी दमन को चलाने के लिए वृद्धि कारक, अमीनो एसिड, ऊर्जा और ऑक्सीजन संकेतों को एकीकृत करता है - जो इसे कैंसर में केंद्रीय एनाबॉलिक केंद्र बनाता है।
• ·एमटीओआरसी2 (आरआईसीटीओआर कॉम्प्लेक्स) पूर्ण सक्रियण के लिए फॉस्फोराइलेट्स एकेटी सेर473 और साइटोस्केलेटल विनियमन के लिए पीकेसीα, और तीव्र समय बिंदुओं पर रैपामाइसिन-असंवेदनशील है - एलोस्टेरिक एमटीओआर अवरोधकों की एक प्रमुख सीमा।
• ·एस6के-आईआरएस फीडबैक से राहत कुछ सेटिंग्स में अपस्ट्रीम सिग्नलिंग को बढ़ा सकती है, लेकिन यह कई तंत्रों में से एक है जो रैपलॉग गतिविधि को सीमित कर सकता है।
• ·एवरोलिमस और टेम्सिरोलिमस साक्ष्य रोग-, आहार- और लेबल-विशिष्ट हैं; एक मार्ग पृष्ठ को वर्तमान निर्धारित जानकारी का स्थान नहीं लेना चाहिए।
• ·टीएससी1/टीएससी2 हानि आरएचईबी-एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग को बढ़ा सकती है, जबकि क्लिनिकल फेनोटाइप और उपचार साक्ष्य अभी भी विशिष्ट बीमारी और संदर्भ पर निर्भर करते हैं।